早讀 | 硝酸酯類藥物的“三大應用、六項註意”

硝酸酯類是心血管常用藥物,廣泛應用於冠心病、心力衰竭、高血壓等疾病的治療,但硝酸酯類的臨床應用仍存在一些不規范或易被忽視的方面,限制瞭其療效的充分發揮,甚至導致不良事件的發生。本文總結瞭硝酸酯類藥物的“三大應用”及“六項註意”。

硝酸酯類的藥理學特性

硝酸酯類藥物通過提供外源性一氧化氮(NO)分子而起到擴張靜脈、小動脈、冠狀動脈的作用,是非內皮依賴性的血管擴張劑,無論對於正常血管還是內皮已損害的血管(動脈粥樣硬化性)均可起到擴張作用。還可通過促進合成前列環素(PGI2)、抑制血栓素A2(TXA2)、增加血小板內環磷酸鳥苷(cGMP)濃度從而起到抗血小板聚集、抗栓作用。此外,可通過抑制血管平滑肌增殖、延緩心室肥厚及心室腔擴張而改善心室重構。        

臨床常用硝酸酯類藥物的分類:

硝酸甘油(NTG);

二硝酸異山梨酯(ISDN,如消心痛、異舒吉等)

單硝酸異山梨酯(ISMN,如依姆多、魯南欣康、異樂定等);

戊四硝酯(已很少應用)。

常見硝酸酯類藥物的藥代動力學特性見表1。

需要註意的是,並非所有的硝酸酯類均適合靜脈制劑,ISMN靜脈應用後,起效、達峰、達到穩態的血藥濃度時間均明顯延遲於靜脈應用NTG、ISDN以及同等劑量的口服制劑,且其半衰期長,存在藥物蓄積風險,為臨床治療帶來極大的不確定性,因此指南中已建議摒棄ISMN靜脈應用。NTG需要丙二醇、乙醇等有機溶劑作為助溶劑才可以制成針劑溶液,使用過程中需註意助溶劑可能與其他藥物產生相互作用。ISDN(異舒吉)無助溶劑,是等張水溶性溶液,對血管壁刺激小,無需稀釋可直接給藥。

“三大應用”:

硝酸酯類藥物的“三大應用”分別是:冠心病、心力衰竭、高血壓

1. 冠心病:

在穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、冠狀動脈痙攣、無痛性心肌缺血、急性心肌梗死中均可使用。

  • 對無禁忌的進行性缺血患者,可立即舌下含服1片硝酸甘油,之後可每隔5分鐘追加給藥,最多3次,同時評估靜脈應用NTG的必要性。

  • 對缺血持續存在、合並高血壓或肺水腫的患者建議靜脈滴註NTG,起始劑量為5~10μg/min,每3-5分鐘遞增一次劑量,5~20μg/min/次,劑量上限一般不超過200μg/min。劑量的調整主要依據:1.患者缺血癥狀/體征改善與否,2.是否達到血壓效應。若患者的缺血癥狀或體征減輕,毋需為達到血壓效應而繼續增加劑量。倘若缺血癥狀或體征沒有減輕,則逐漸增加劑量直至出現血壓效應。既往血壓正常者,NTG遞增劑量時不應將收縮壓(SBP)降至<110mmHg,基礎為高血壓者,平均動脈壓(MBP)的下降不應超過25%。需要強調的是,連續靜脈滴註NTG24小時,即可產生耐藥,若患者臨床缺血癥狀或體征已消失,應避免再持續使用靜脈NTG,應逐步減量,直至停用靜脈制劑,並向非耐藥劑型的口服藥過度。   

  • 對於急性缺血者,也可靜推異舒吉1mg,每3分鐘1次,如血壓下降,下一次劑量可於5分鐘後合適情況下給予,直至疼痛緩解或平均動脈壓下降5~20%或收縮壓不低於100mmHg,之後可給予異舒吉靜脈滴註維持,常用劑量為1.25~5mg/h。靜脈應用時頭痛、心率增快副作用似乎輕於硝酸甘油。

長期應用口服硝酸酯類者,應避免驟然停用,防止出現反跳性冠狀動脈痙攣,使心肌缺血惡化,造成嚴重後果。

2. 心力衰竭:

(1)慢性心力衰竭:硝酸酯類可顯著擴張靜脈、輕度降低動脈血管阻力,減輕心臟前、後負荷,因此可用於在利尿劑、β受體阻滯劑和ACEI或ARB等標準治療的基礎上,仍存在明顯的充血性癥狀的慢性心力衰竭患者。常用中、長效口服制劑,對收縮性心力衰竭或舒張性心力衰竭均有效。部分研究表明其還有抑制心肌和血管增殖,遏制左心室重塑的作用。

(2)急性心力衰竭:常用靜脈制劑,通過擴張容量血管,降低心臟前負荷而迅速減輕肺充血,尤其適用於合並高血壓、冠脈缺血和重度二尖瓣關閉不全的急性心力衰竭。由於急性心力衰竭時往往存在“NTG抵抗現象”,硝酸酯類的用量較常規用量大。

有文獻報道,急性心肌梗塞引起心源性休克時,可用NTG 5~10mg+10%葡萄糖液10ml IV,註射時間5~10min,可重復1次,繼以維持靜點。急性肺水腫時,ISDN 3mg IV,每5min一次,癥狀緩解後繼以1~10mg/h靜點,最大量20mg/h。ISDN 3mg IV,每5min一次+少量速尿”較“速尿80mg iv,每5min一次+ISDN 1~6mg/h靜點安全有效。

3. 高血壓:

硝酸酯類主要用於高血壓危象和圍術期控制性降壓,尤其適合合並心肌缺血、心力衰竭的高血壓患者,因此常用靜脈NTG。常用劑量從5μg/min起始,用藥過程中持續嚴密監測血壓,切忌使血壓急劇過度下降,應根據血壓變化,逐漸遞增劑量,推薦的劑量范圍為5~100μg/min。 

“六項註意”

1. 應用硝酸酯類需註意頭痛副作用:

  • 發生率約20-30%,是導致硝酸酯類停藥的首要原因。主要原因是硝酸酯類藥物通過釋放一氧化氮(NO),使得腦血管舒張,從而引起搏動性頭痛。

  • 處理:根據頭痛程度,如果患者能夠耐受,大部分服藥1~2周後頭痛可自行緩解。如果頭痛難以忍受,立即停藥或逐漸減量直至停藥,也可加用對癥止痛藥起到過渡作用。

  • 預防:頭痛的發生與硝酸酯類的應用呈時間和劑量依賴性預防頭痛, 可從小劑量(減半甚至更小劑量)開始逐漸增加,直到達到最佳療效而無明顯不良反應。

2. 應用硝酸酯類需註意其耐藥性:

硝酸酯類的耐藥性是指連續使用硝酸酯後其藥理學作用迅速減弱乃至消失的現象。主要通過“偏心給藥法”減少耐藥性的發生。所謂偏心給藥就是在每天最後一次給藥到次日第一次給藥的時間間隔要相對比較長,留出充分的空白時間(多在8小時以上),頻繁在夜間或凌晨發作的患者,可於睡前或凌晨服用一次硝酸酯類藥物,白天則留出相應空白期。不同患者不同時期對硝酸甘油敏感性不同,口服中長效硝酸酯者,如心絞痛發作時含化硝酸甘油有效,即可考慮增加硝酸酯劑量。

3. 應用硝酸酯類需註意其在治療疾病中的地位:

硝酸酯類藥物主要用於改善缺血、心衰癥狀,尚無改善心血管疾病預後的證據。在應用硝酸酯類藥物的同時,應盡可能加用可明確改善患者預後的β受體阻滯劑和/或ACEI。當出現血壓降低等情況,限制上述藥物的合用時,應減小、必要時停用硝酸酯,為β受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。

4. 應用硝酸酯類需註意其禁忌癥:

硝酸酯禁用於以下情況:

  • SBP<90mmHg或發病後血壓較基線水平下降幅度超過30mmHg以上者;

  • 在容量不足或急性下壁合並右室梗死者亦不宜使用

  • 梗阻型肥厚型心肌病、重度主動脈瓣狹窄的患者

  • 硝酸酯慎用於心包填塞或縮窄性心包炎和重度二尖瓣狹窄的患者,因其擴張容量血管床,減少回心血量,使已經下降的舒張期灌註壓進一步降低,導致心輸出量更加低下

  • 禁止與磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非)合用

  • 硝酸酯類藥物可引起顱內壓升高,降低腦組織灌註壓,出血性或缺血性卒中伴高血壓患者慎用

  • 青光眼慎用

5. 註意與硝普鈉的區別:

硝酸酯類藥物與硝普鈉作為血管擴張劑均為控制急性左心衰的首選藥物之一。

  • 但不建議硝普鈉用於冠心病所致心衰。硝普鈉因擴張微動脈作用易導致冠脈“竊血”現象,而硝酸酯類藥物在臨床常用劑量范圍內無冠脈“竊血”現象發生;

  • 此外硝普鈉還可產生羥自由基及過氧亞硝酸根而致脂質過氧化,出現細胞水平的毒性作用;肝腎功能不全患者由於硝普鈉代謝及清除受到影響,易致氰化物蓄積,所以硝普鈉不宜用於肝腎功能不全的患者。

  • 由於硝普鈉良好的擴張動脈及靜脈作用,降壓作用明確,可用於高血壓伴急性左心衰的患者。硝酸酯類藥物主要用於冠心病合並心衰的患者。

6. 心絞痛發作時應用硝酸甘油片的註意事項:

心絞痛發作時,應用硝酸甘油片可迅速患者癥狀,但應註意:

①應采用舌下含化的方式;

② 舌下含化1片硝酸甘油後,若3~5分鐘胸痛無緩解,可立即追加1片,若連續3片無效,應立即就診,防止可能發生的急性心肌梗死;

③硝酸甘油藥片應保存在原有藥瓶或密封、幹燥、不透光的容器中隨身攜帶,使用時應註意有效期,每3個月更新換藥一次;

④含化硝酸甘油時常有舌尖燒灼感,若無燒灼感,應註意藥物失效可能。

本文作者:鄭州大學第一附屬醫院 心血管病醫院 心內六 李亞彭

本文來源:心血管一線

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