中金:ADC藥物蓄勢待發,有望引領下一個十年的新藥研發

摘要

ADC技術不斷突破,行業進入迅速爆發期。抗體偶聯藥物(Antibody–Drug Conjugates,ADC)由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細胞毒藥物通過連接子偶聯而成,兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。隨著ADC關鍵技術的進展與突破,近兩年共獲批上市瞭5款ADC藥物,產品上市節奏加快。且由於HER2 ADC藥物DS-8201以及Trop-2 ADC藥物Trodelvy的優異療效,整個ADC行業熱情高漲,重磅並購頻出。我們認為以ADC為代表的新技術將引領下一個十年的新藥研發。

ADC技術壁壘更高,未來產品生命周期更好。ADC分子包括大分子抗體和小分子毒素兩個部分,要求企業在兩方面都有比較深厚的積累,因此ADC技術壁壘相較於單抗或者小分子藥物更高,競爭格局也更好。同時多樣的ADC技術平臺有助於做出差異化的產品,從長期來看,優秀產品的生命周期也會更好。

ADC藥物適用人群更廣,潛在市場空間廣闊。首先已有多個靶點ADC藥物顯示出瞭泛癌種治療的潛力,如靶向HER2 ADC藥物在乳腺癌、胃癌、結直腸癌、肺癌以及尿路上皮癌等多癌種中療效優異;其次ADC藥物可以通過其bystander效應,在腫瘤抗原低表達的患者中起效,進一步擴展適應癥人群;最後雖然現在ADC藥物主要聚焦在末線治療上,但是其也有往前線治療推進的潛力。因此我們認為未來ADC藥物中有希望誕生出多款重磅藥物,潛在市場空間廣闊。

對於ADC產品的跟蹤,我們認為對於早期產品,主要關註產品的分子設計與公司的技術平臺,以及全球同靶點藥物的臨床進展;對於臨床階段產品,主要關註安全性與療效結果的披露,以及潛在license-out的可能性。

我們看好ADC藥物未來幾年不斷在新靶點,適應癥以及安全性和療效上做出突破,有較大的市場潛力。我們建議關註技術日益成熟,新品不斷推出的ADC藥物領域。

風險

產品研發不達預期,產品申報進展不達預期,制藥行業改革或監管可能帶來的意外影響,技術升級迭代更新風險。

正文

ADC藥物蓄勢待發,有望引領下一個十年的新藥研發

從抗體說起:新技術平臺催生千億美元市場

自1986年FDA批準首款抗體藥物Orthoclone OKT3以來,到目前共有97款抗體產品獲FDA批準上市。隨著雜交瘤技術、人源化小鼠平臺以及抗體的大規模生產等關鍵技術的突破,整個抗體行業迅速發展,2014年起每年均有5個以上的產品獲批。

圖表: FDA歷年批準上市的抗體藥物數量(截至2020/11/25)

資料來源:FDA,中金公司研究部

2017年全球抗體市場規模已超過千億美元。抗體產品中已經誕生瞭近30款“重磅炸彈”,其中更有阿達木單抗、Keytruda等“百億俱樂部”成員,在這些重磅產品的帶領下,全球抗體市場規模已於2017年超過瞭千億美元。

圖表: 全球單抗市場規模(億美元)

資料來源:EvaluatePharma,中金公司研究部

隨著研究的深入以及關鍵技術的突破,我們認為未來會有新的平臺技術引領下一個十年的新藥研發,蘊藏著較大的投資機會。

ADC技術平臺不斷成熟,產品上市節奏加快

抗體偶聯藥物(Antibody–Drug Conjugates,ADC)由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細胞毒藥物通過連接子偶聯而成,兼具傳統小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。

ADC藥物的三大元件包括:人源單克隆抗體、可切割/不可切割的連接子以及小分子化療藥物/細胞毒素類藥物,單克隆抗體與細胞毒素類藥物通過連接子偶聯。

圖表: ADC藥物的三大元件

資料來源:Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries,中金公司研究部

ADC藥物在進入體內後,首先與癌細胞上的特定抗原相結合,接著ADC藥物通過受體介導的胞吞作用進入細胞內,從早期核內體被運輸到溶酶體中,隨後小分子毒素被釋放,從而藥物發揮細胞毒性,通過與DNA小溝或微管蛋白結合誘導癌細胞凋亡。

圖表: ADC藥物的作用機理

資料來源:Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries,中金公司研究部

ADC藥物的研究可以追溯到1980s,但是直到2000年,首個抗體偶聯藥物(商品名Mylotarg,Pfizer研發)才被FDA批準用於治療急性粒細胞白血病,但由於偶聯技術、靶向性、有效性等受限,完整的抗體偶聯藥物在血液不穩定,導致致死性毒性的產生,於2010年撤市。按照ADC藥物的發展,可分為三代ADC產品,近些年隨著小分子毒素、連接子以及偶聯技術的發展和成熟,ADC藥物的治療窗口大大拓寬,大量新型ADC藥物正在臨床研究當中,ADC藥物也是各大藥企相互競爭的熱點。

圖表: ADC技術的迭代

資料來源:Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates,中金公司研究部

目前已有10款ADC產品獲FDA批準上市。其中2019-2020這兩年共有5款產品獲批,產品上市節奏加快。較早上市的Adcetris和Kadcyla在2019年的銷售額分別為10.81億美元和15.72億美元,已成為“重磅炸彈”產品。此外,Polivy, Enhertu和Trodelvy也有成為重磅炸彈的潛力。

圖表: 獲FDA批準上市的ADC藥物

資料來源:FDA,醫藥魔方,中金公司研究部

整個ADC藥物市場有望超過500億美元。多個ADC藥物有成為廣譜抗癌藥的潛力,以熱門靶點HER2為例,在乳腺癌、肺癌、胃癌、結直腸癌和尿路上皮癌等多個腫瘤類型中都顯示出瞭優異的療效,因此極具市場潛力。根據我們的預測,HER2 ADC藥物全球市場規模將在2035年達到約247億美元,其中國內市場約為14億美元。

圖表: 全球的HER2 ADC藥物峰值市場規模預測(億美元)(2035年)

資料來源:FDA,中金公司研究部

如何看待ADC技術平臺與企業估值?——相信成長的力量

近期醫保政策的壓制以及國內的同質化競爭,使得大傢對於創新藥的確定性與持續性產生擔憂,但我們認為從長期來看優秀的技術平臺能夠脫穎而出,持續兌現價值。

首先,從全球范圍來看,ADC行業的合作與並購已成為熱門方向。在2020.11月,默沙東宣佈以27.5 億美元現金收購 VelosBio,獲得其靶向一款靶向 ROR1 的ADC藥物VLS-101;在2020年9月,吉利德以210億美元收購瞭Immunomedics,獲得瞭其Trop-2 ADC藥物Trodelvy。這些案例會進一步激發ADC領域的投資熱情,同時加速整個行業的技術進步。

圖表: 近兩年ADC領域的大型合作並購案例

資料來源:公司官網,中金公司研究部

其次,從已在納斯達克上市的主要ADC企業來看,在上市後都取得瞭不錯的漲幅。其中已有產品上市,持續兌現價值的公司如Seattle Genetics和Immunomedics分別取得瞭1900%+和2400%+的漲幅。擁有獨特技術平臺,即使產品仍處於早期階段,如VelosBio和Mersana Therapeutics的市值也在20億美元左右,我們預計其有望隨著產品進度的推進,進一步上漲。

圖表: 已在納斯達克上市的主要ADC企業

資料來源:WIND,中金公司研究部

最後,從ADC藥物先驅Seattle Genetics的發展歷史來看,優秀的ADC公司會不斷兌現。Seattle Genetics於1997年成立,2001年於納斯達克上市,首個產品Adcetris (anti-CD33 ADC藥物)於2011年獲批上市,第二個產品Padcev (anti-Nectin4 ADC藥物)和第三款產品tucatinib分別於2019年和2020年獲批上市,目前市值達到瞭304.9億美元。公司主要可以分為三個發展階段:

第一階段:技術平臺驗證階段(1997-2011),在這一階段,公司主要依賴於其核心的小分子毒素專利 (包括MMAE和MMAF),與武田、GSK 、基因泰克、輝瑞等大公司達成瞭許可協議,獲得現金收入用於支持研發。

第二階段:產品持續兌現階段(2011-2019),在這一階段,公司的主要候選產品不斷披露數據,持續兌現,最終獲批上市。

第三階段:從Biotech轉向BioPharma(2020開始),公司多技術平臺佈局,產品加速上市,扭虧為盈,從Biotech向BioPharma轉變。公司在不斷兌現管線的過程中,也給投資者帶來瞭豐厚的收益。

圖表: Seattle Genetics的發展歷程

資料來源:WIND,中金公司研究部

如何投資國內的ADC技術平臺與企業?

首先,多樣的ADC技術平臺有助於做出差異化的產品。ADC技術有著眾多技術平臺,小分子毒素、linker和偶聯方式的選擇和優化有著非常多的know-how在其中。不同於單抗,我們認為ADC中更容易做出差異化的產品。因此需要關註各傢企業的技術平臺與產品設計。

其次,產品進度靠前的產品有望通過license-out實現國際化。隨著國內研發水平的不斷提升,我們可以看到越來越多的國產產品得到國際大藥企的認可,簽訂瞭license-out的協議,例如南京傳奇的BCMA CAR-T,天境生物的CD47單抗,加科思的SHP2抑制劑等。我們認為未來國內ADC產品中也會湧現出更多創新或者進度靠前的產品,這些產品也有望通過license-out或者中美同步開發來占據更大的市場。

隨後緊密跟蹤產品研發進度,關註產品的持續兌現。產品臨床結果的更新是公司未來預期能否兌現的關鍵,可以不斷根據臨床結果的披露修正未來的預期。

最後,我們選擇優秀的公司,相信成長的力量。Seattle Genetics和Immunomedics自上市以來分別取得瞭1900%+和2400%+的漲幅,國內正處於新生物醫藥的初始階段,我們相信未來會有公司成長起來,給投資者帶來豐厚的回報。

ADC的優化設計是做好差異化的關鍵

ADC產品設計有非常多的專有技術在其中,因此我們認為合理優化設計有望得到差異化的產品,拓寬治療窗口是其最終目標。ADC藥物由抗體,連接子(linker)以及小分子毒素通過合適的偶聯方式組合而成,因此,抗體、連接子、小分子毒素以及偶聯方式的選擇對於ADC藥物的優化設計至關重要。

抗體的選擇

抗體能夠將小分子毒素特異地遞送至腫瘤細胞處,從而實現“魔術子彈”的功能。首先對於抗體靶點的選擇,盡量選擇腫瘤細胞膜表面高度表達,正常細胞膜表面低表達的抗原為靶點,這樣能夠降低ADC藥物的副作用,提高治療窗口;其次較快的內吞速率和合適的內吞轉運途徑,快速有效地實現小分子在腫瘤細胞內的釋放;最後抗體在與化療藥物偶聯後,需要仍能保留原先的單抗性質。

在目前已上市的10個ADC產品中,共靶向8個不同的靶點(CD33,CD30,CD22,CD79β,HER2,Nectin-4,Trop-2,BCMA)。近些年,ADC藥物研發的熱點已經從血液瘤轉移到實體瘤,多個靶點在多種腫瘤類型中都展現出瞭極佳的治療效果,有成為新一代廣譜抗癌藥的潛力,因此也成為瞭當前ADC藥物研發的焦點。

圖表: 主要的ADC在研靶點和產品

資料來源:Clinicaltrials,中金公司研究部

Linker的選擇

為瞭使ADC藥物有好的安全性和有效性,linker技術必須要盡量實現以下三個關鍵性質:1. 在血液循環中保持高穩定性;2. 有著高親水性,避免ADC聚集體的產生;3.需要在目標區域實現小分子毒素的釋放,從而發揮細胞殺傷毒性。

Linker可以分為可切割linker與不可切割linker。對於不可切割的linker,ADC藥物在被內吞進入溶酶體後,linker不會被降解,而連接的抗體會被降解為氨基酸,形成氨基酸-連接子-小分子毒素復合物,從而發揮細胞殺傷作用。例羅氏的Kadcyla即采用瞭不可切割的linker。

對於不可切割的linker,其在血液循環中一般更為穩定,但是最後代謝形成的氨基酸-連接子-小分子毒素復合物沒有細胞穿透性,因此僅能對腫瘤抗原高表達的腫瘤細胞起到殺傷作用,而對周圍低表達的腫瘤細胞殺傷作用有限,不能發揮bystander效應。

圖表: 不可切割的linker類型

資料來源:Antibody–drug conjugates: current status and future directions,中金公司研究部

對於可切割的linker,它能夠在特異地在target cell中被切割釋放出小分子毒素,從而發揮細胞殺傷作用。同時釋放出的小分子毒素能夠透過細胞達到附近低表達或者不表達腫瘤抗原的腫瘤細胞,發揮bystander效應。可切割的linker也是當前ADC研發的熱點。

可切割的linker主要可分為以下三種:

►pH敏感型linker,這類linker在血液循環中(pH=7.4)中保持穩定,在溶酶體(pH 4.5-5.0)中能夠被切割釋放出小分子毒素,輝瑞的Besponsa,Immunomedics的Trodelvy就采用瞭該linker。

►酶敏感型linker,以Val-Cit多肽linker為代表,這類linker會被細胞內特定的酶所裂解,釋放出小分子毒素。

►可還原的二硫化物linker,這類linker在血液循環中保持穩定,在腫瘤細胞中與谷胱甘肽(GSH)反應從而被降解釋放出小分子毒素。

圖表: 可切割的linker類型

資料來源:Cleavable linkers in antibody–drug conjugates,中金公司研究部

小分子毒素的選擇

由於腫瘤細胞表面抗原數目有限(5000-106),每個ADC分子攜帶的小分子毒素數目也有限,同時受ADC分子進入細胞釋放drug效率的影響,因此對ADC中小分子毒素的毒性要求較高。

目前主要的小分子毒素主要包括奧瑞他汀類衍生物(MMAE、MMAF),美登素類衍生物 (DM1,DM4),PBD(吡咯並苯並二氮雜卓)二聚體,卡奇黴素等。由於不同的小分子毒素的結構與水溶性不同,因此與其偶聯的linker也有所差別。

由於小分子毒素的高毒性,其在血液循環中被釋放可能會引起較大的副作用,當前的一個熱點是開發中等毒性的毒素(抑制活性在nM級別),如DS-8201的DXd,以及Trodelvy的SN38,同時使用高DAR值偶聯。

圖表: 小分子毒素類型

資料來源:Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates,中金公司研究部

偶聯方式的選擇

通過各種不同的偶聯技術能夠將linker-drug連接到抗體上,這一過程決定瞭抗體上連接毒素藥物的個數(Drug-antibody Ratio,DAR),也決定瞭ADC產物的均一性。

偶聯技術可以分為隨機偶聯和定點偶聯。一般而言,隨機偶聯選擇性較差,產物中DAR分佈廣泛,均一性較差,給CMC生產帶來瞭一定難度,而產業界認為定點偶聯技術則有望得到均一性更好的產品。

賴氨酸隨機偶聯是一種早期發展起來的偶聯方法,其選擇性較差,抗體中大約80-100個賴氨酸的氨基,常見的賴氨酸偶聯反應包括使用有效載荷的活性酯(通常是O-琥珀酰亞胺試劑如NHS)形成穩定的酰胺鍵。已上市的ADC產品中,Kadcyla (DAR~3.5),Mylotarg (DAR 2~3)和Besponsa (DAR~6)均采用瞭賴氨酸隨機偶聯。

圖表: 賴氨酸隨機偶聯示意圖

資料來源:The chemical design and synthesis of linkers used in antibody drug conjugates,中金公司研究部

二硫鍵還原半胱氨酸偶聯是目前使用最多的偶聯方式。以IgG1為例,其中有4對鏈間二硫鍵可被還原,還原後得到8個具有親核性能的半胱氨酸巰基。Linker上的馬來酰亞胺等基團能與巰基反應,形成穩定的偶聯物。通過二硫鍵還原的程度可以優化最終產品的DAR值,例如Adcetris (DAR~4),Blenrep (DAR~4)的DAR值約為4;Trodelvy (DAR~7.6),Enhertu (DAR 7~8)的DAR值接近於8。

圖表: 二硫鍵還原半胱氨酸偶聯示意圖

資料來源:The chemical design and synthesis of linkers used in antibody drug conjugates,中金公司研究部

定點偶聯是當下研發的熱點,我們認為該技術有望得到均一性,安全性更好的ADC產品,從而拓寬治療窗口。定點偶聯的幾種主要技術包括:

►Thiomab技術:該技術由基因泰克開發,采用基因工程技術在抗體特定位置處插入半胱氨酸殘基,然後將半胱氨酸上的巰基和藥物分子偶聯,合成瞭位點專一的ADC產品, 其中藥物抗體比為2的產物占比超過90%。這種定點偶聯的方式既不會幹擾免疫球蛋白折疊和組裝, 也不會改變抗體和抗原的結合模式; 且和傳統偶聯技術得到的ADC藥物相比, 使用Thiomab抗體的ADC藥物在保留體內抗腫瘤活性的同時又提高瞭耐受性、降低瞭系統毒性。

圖表: Thiomab偶聯技術示意圖

資料來源:Site-specific conjugation of a cytotoxic drug to an antibody improves the therapeutic index,中金公司研究部

►賴氨酸定點偶聯技術:科倫開發瞭獨有的賴氨酸定點偶聯技術平臺,能夠穩定得到DAR為2的ADC產品。基於此平臺開發瞭靶向HER2的ADC 產品A166,目前正處於臨床階段。

►非天然氨基酸技術:通過生物正交反應,引入非天然氨基酸,就必須重新設計一套與之正交對應的 tRNA 和酶。Ambrx 將新的 tRNA / tRNA 合成酶正交集工程化到瞭細胞系中,它們可以特異性識別並在治療性蛋白質中定義的位置精確地插入非天然氨基酸。以對乙酰苯丙氨酸為例,將其引入到抗體上後,可以通過肟鍵與細胞毒素類藥物偶聯,形成抗體藥物偶聯物。

Ambrx/浙江醫藥的HER2 ADC產品ARX788就采用瞭非天然氨基酸技術,其DAR值約為1.8。與T-DM1相比,ARX788的工藝控制和藥物穩定性、體內代謝等具有很好的優勢。

圖表: 非天然氨基酸技術示意圖

資料來源:Ambrx,中金公司研究部

►基於天然糖基化位點的GlycoConnect技術:GlycoConnect™是一種由Synaffix公司開發的定點偶聯技術,能夠利用天然糖基化位點實現定點偶聯。Fc區域N297糖基化位點在酶催化下,對糖鏈進行切割並連接上疊氮基團,然後疊氮基團與連接子上的環辛炔通過SPAAC(strain-promoted copper-free click)反應,形成均一的DAR值為2的偶聯物。

上海美雅珂生物已與Synaffix達成合作協議,將利用GlycoConnect技術進行ADC藥物的開發。

圖表: GlycoConnect偶聯技術示意圖

資料來源:The chemical design and synthesis of linkers used in antibody drug conjugates,中金公司研究部

從首個ADC藥物上市到現在已經過瞭20年,ADC技術平臺也已經經歷瞭三代變革,相關技術不斷完善。我們認為合理優化設計有望得到差異化的產品,技術的優化和迭代也有望帶來安全性和療效更佳的ADC藥物。

海外主要ADC公司簡介,平臺價值凸顯

我們對海外專註於ADC藥物研發的公司進行瞭梳理,其中大部分公司擁有特有的技術平臺,這也是其做出差異化產品的關鍵。這些公司的技術平臺與產品在一定程度上代表瞭ADC技術的前沿和發展,對於國內的ADC藥物研發以及投資有指導意義。

Seattle Genetics

主要技術平臺:其核心技術包括奧瑞他汀類衍生物(MMAE、MMAF),以及新型linker的開發。

主要產品:目前Seattle Genetics已有兩款ADC產品獲批上市,分別為靶向CD30的Adcetris(2011.8獲批,用於治療霍奇金淋巴瘤)以及靶向Nectin-4的Padcev,兩者均采用瞭可切割的vc-MMAE組合,其中Adcetris在2019年的銷售額已經達到瞭10.81億美元。其他處於後期的ADC產品包括Tisotumab vedotin和Ladiratuzumab vedotin。

Ladiratuzumab vedotin是一款靶向鋅離子轉運蛋白LIV-1的ADC藥物。根據I期、單臂臨床試驗的結果,60例三陰乳腺癌患者接受4種治療方案, ladiratuzumab vedotin單藥治療的客觀響應率為25%,中位無進展生存期為11周。另一項Ladiratuzumab vedotin聯合帕博利珠單抗治療局部晚期或轉移性TNBC患者的Ib/II期研究中,ORR為54%(95%CI,33.4%-73.4%)。

在2020年9月,默沙東宣佈與 Seattle Genetics達成瞭合作協議。默沙東將從Seattle Genetics獲得ladiratuzumab vedotin的共同開發和商業權利。默沙東將向後者支付6億美元預付款,並進行10億美元股權投資(200美元/股)。合作期間,Seattle Genetics將有資格獲得最高26億美元的裡程金,其中包括8.5億美元研發裡程金和17.5億美元銷售裡程碑金。

Tisotumab vedotin是由Seattle Genetics開發的靶向組織因子(TF)的ADC藥物。組織因子(TF)是一種參與腫瘤信號傳導和血管生成的蛋白質,在絕大多數宮頸癌患者和許多其他實體瘤(包括卵巢、肺、胰腺、結直腸和頭頸部癌癥)中過度表達。innovaTV 204研究是一項用於支持Tisotumab vedotin的加速批準的單臂研究,用於治療復發難治宮頸癌患者。試驗中101名患者接受瞭治療瞭Tisotumab vedotin 2.0 mg/kg Q3W的治療,隨訪時間10個月。ORR達到瞭24%(24/101),其中有7名患者取得CR。DCR達到瞭72%(72/101)。DOR為8.3個月,PFS為4.2個月,OS為12.1個月。安全性方面,之前較為關註的眼部副作用基本為輕微(G1 25%,G2 27%,G3 2%),出血副作用(G1 24%,G2 3%,G3 2%),周圍神經病變(G1 17%,G2 9%,G3 7%)。

圖表: Tisotumab vedotin的結構設計與機制

資料來源:ADC Therapeutics,中金公司研究部

更多相關公司如ADC Therapeutics、Mersana Therapeutics、ImmunoGen等公司的介紹請見正式報告。

ADC靶點不斷出新,有誕生多款重磅藥物的潛力

在目前已上市的10個ADC產品中,共靶向8個不同的靶點。近些年,ADC藥物研發的熱點已經從血液瘤轉移到實體瘤,因此新靶點的進展也是當下ADC藥物研發的關註點。我們認為,這些新靶點的開發,將進一步拓展整個ADC的市場空間。首先有多個靶點顯示出瞭泛癌種治療的潛力,如HER2,Trop-2,Nectin-4,ROR1等;其次ADC藥物可以通過其bystander效應,在腫瘤抗原低表達的患者中起效,進一步擴展適應癥人群;最後雖然現在ADC藥物主要聚焦在末線治療上,但是其也有往前線治療推進的潛力。因此我們認為新靶點ADC藥物中更有希望誕生出重磅藥物,目前的臨床開發也值得關註。

以anti-HER2 ADC為例, 多癌種治療潛力顯現

目前已經上市瞭兩款靶向HER2的ADC產品,為羅氏的Kadcyla和AZ/第一三共的Enhertu (DS-8201),其中Kadcyla在2019年的銷售額已經達到瞭15.72億美元。Kadcyla獲批的適應癥包括晚期HER2+乳腺癌的後線治療以及早期高危HER2+的術後輔助治療,而DS-8201則在除乳腺癌外的肺癌、胃癌、結直腸癌、尿路上皮癌等腫瘤類型中都展現出優異療效,有成為新一代廣譜抗癌藥的潛力。

“史上最強”HER2 ADC——Enhertu (DS-8201)

DS-8201由第一三共研發,在2020年3月,阿斯利康與第一三共達成合作協議,阿斯利康以13.5億美元預付款+38億美元註冊裡程碑金額+17.5億美元銷售裡程碑金額引進這款HER2 ADC藥物。DS-8201於2019年12月獲FDA批準用於晚期HER2+乳腺癌的治療,其用於3L HER2+胃癌患者的上市申請也已經向FDA遞交。DS-8021在2020年前三季度的銷售額約為1.36億美元。

DS-8201優異的療效得益於其優化的分子設計。DS-8201選用瞭新型的可切割的親水多肽linker連接瞭其新型毒素DXd,同時采用瞭半胱氨酸偶聯,最終產物中DAR約為7.7。可切割的親水多肽linker既阻止瞭聚集體的產生,也使DS-8201有很強的bystander效應。

圖表: DS-8201的分子結構

資料來源:第一三共官網,中金公司研究部

DS-8021在多個癌種中展現出瞭優異的療效:

DESTINY-Breast01研究(HER2中高表達乳腺癌):共有184例乳腺癌患者(患者基線:100%接受過曲妥珠和T-DM1的治療,65.8%接受過帕妥珠的治療;IHC 3+比例為83.7%)接受5.4mg/kg的DS-8201,ICR確認的ORR達到瞭60.9%,其中有11例(6%)患者為完全緩解(CR),DCR為97.3%,臨床獲益率(CBR=CR+PR+SD≥6個月)為76.1%,中位DOR為14.8個月,中位PFS(無進展生存期)為16.4個月,中位OS(總生存期)未達到,1年生存率預估為86%。在24例腦轉移患者中,中位PFS為18.1個月,也展現出瞭優異的療效。安全性方面,有13.6% (25/184)的患者出現瞭間質性肺炎,其中大多數為G1-G2,僅有1人為G3。

圖表: DS-8201的DESTINY-Breast01研究結果

資料來源:第一三共官網,NEJM,中金公司研究部

DESTINY-Gastric01研究:187名胃癌患者按2:1分組分別接受DS-8201(6.4mg/kg,q3w,125人)(患者基線:100%接受過曲妥珠,75%接受過雷莫盧單抗,IHC 3+比例為77%)或化療(62人)。研究的主要終點(DS-8201 vs 化療)ORR為51% vs 14%,CR為9% vs 0%,PR為42% vs 14%。次要終點mPFS為5.6 vs 3.5個月(HR=0.47);mOS為12.5 vs 8.4個月(HR=0.59)。亞組分析中,對於IHC 3+患者(n=91),ORR為58%,但是在IHC 2+/ISH+患者(n=28)中,ORR為29%。安全性方面,10%(12/125)的患者出現瞭間質性肺炎,其中2人為G3,1人為G4。

圖表: DS-8201的DESTINY-Gastric01研究結果

資料來源:第一三共官網,NEJM,中金公司研究部

DESTINY-CRC01研究:53名HER2中高表達/RAS野生型的CRC患者(患者基線:平均接受過4線治療,其中30.2%先前接受過anti-HER2治療;IHC 3+比例為75.5%,IHC 2+/ISH+比例為24.5%)接受瞭DS-8201 6.4mg/kg q3w的治療。研究的主要終點ORR為45.3%,其中一例CR;次要終點mPFS為6.9個月,mOS尚未達到。其中對於IHC 3+患者(n=40),ORR為57.5%,但是在IHC 2+/ISH+患者(n=13)中,ORR僅為7.7%。安全性方面,6.4%(5/78)的患者出現瞭間質性肺炎,其中2人為G5。

圖表: DS-8201的DESTINY-CRC01研究結果

資料來源:第一三共官網,ASCO,中金公司研究部

DESTINY-Lung01研究(HER2突變NSCLC患者):42名HER2突變的NSCLC患者(患者基線:平均接受過2線治療,其中90.5%先前接受過鉑類化療,54.8%接受過PD-(L)1療法)接受瞭DS-8201 6.4mg/kg q3w的治療。研究的主要終點ORR為61.9%,DCR為90.5%;次要終點mPFS為14.0個月,mOS尚未達到。安全性方面,11.9%(5/42)的患者出現瞭間質性肺炎,均為G1-G2。

圖表: DS-8201的DESTINY-Lung01研究結果

資料來源:第一三共官網,ASCO,中金公司研究部

除瞭上述提到的四個臨床試驗,DS-8201還有多個關鍵臨床正處於開發中,例如用於HER2低表達乳腺癌患者(IHC 2+&ISH-,或者ICH 1+,約占整個乳腺癌患者的50%)的DESTINY-Breast04研究;與T-DM1頭對頭用於高危HER2+乳腺癌患者的Post neo-adjuvant治療(DESTINY-Breast05研究);此外還有多項用於前線治療的聯合療法也正在進行中。

榮昌生物RC48

RC48是國內進展最快的自主研發ADC藥物,其在胃癌上的開發最快,上市申請已於2020.8月獲NMPA受理。此外,RC48在尿路上皮癌適應癥正處於關鍵臨床,有望於明年上半年向NMPA遞交BLA,同時RC48治療UC也獲得瞭FDA頒發的突破性療法認定。RC48在乳腺癌上的開發主要聚焦於HER2低表達人群,目前也正處於關鍵臨床。

在分子結構設計上,抗體部分選用瞭新抗體,對HER2有更強的親和力,同時也有非常高效的內吞活性;linker-drug選擇瞭可切割的vc-MMAE,可以特異地在腫瘤細胞被釋放出來,也能發揮bystander效應;偶聯方式選用瞭部分還原後的半胱氨酸偶聯,最終產品的DAR值接近於4。

圖表: RC48的分子結構

資料來源:A novel humanized anti-HER2 antibody conjugated with MMAE exerts potent anti-tumor activity,中金公司研究部

在RC48治療胃癌的關鍵臨床研究中,共納入127例既往接受過2線或2線以上系統化療的HER2過表達晚期胃癌(包括胃食管結合部腺癌)患者,接受RC48 2.5mg/kg Q2W的治療。結果顯示ORR為24.4%,PFS為4.1個月,OS為7.6個月,在安全性方面,RC48常見不良事件為白細胞計數降低、脫發、中性粒細胞計數降低等,以輕中度為主。

在RC治療尿路上皮癌的1b期研究中,共納入瞭43例HER2中高表達的尿路上皮癌患者,結果顯示ORR高達51.2%,疾病控制率DCR高達90.7%。目前國內外尚未有治療HER2陽性尿路上皮癌的藥品獲得上市批準,RC48有望在該領域做出突破。

圖表: RC48的胃癌臨床結果

資料來源:ASCO 2019,公司公告,中金公司研究部

   

圖表: RC48的尿路上皮癌臨床結果   

資料來源:ASCO 2020,中金公司研究部

浙江醫藥/Ambrx ARX788

ARX788由Ambrx專有非天然氨基酸定點偶聯技術開發得到,其DAR值為2;采用瞭不可切割的linker和新型小分子毒素AS269(高效tubulin抑制劑)。目前正處於1期臨床,劑量爬坡結果顯示,劑量到1.5mg/kg Q3W時未出現DLT和MTD,在安全性方面,有8名患者出現瞭肺部毒性,其中僅1人為G3。在SABCS 2020年會上公佈的最新結果顯示,接受1.5mg/kg的患者中,ORR達到瞭74%  (14/19),DCR更是高達100%。

圖表: ARX788的乳腺癌臨床I期結果

資料來源:SABCS 2019,中金公司研究部

科倫藥業A166

A166采用瞭公司特有的賴氨酸定點偶聯技術得到,其DAR值為2;采用瞭可切割vc linker連接上MMAF小分子毒素。目前A166正在中美同時進行臨床開發,I期計量爬坡結果顯示,A166到6mg/kg仍未出現MTD,有望展現出優異療效。

此外,國內HER2 ADC還有百奧泰/恒瑞醫藥/美雅珂生物/東曜藥業等公司在進行開發,我們認為做好差異化是其成功的關鍵。

新靶點不斷湧現,ADC領域蘊藏著較多機會

除瞭HER2,此外還有Trop-2,ROR1等明顯靶點,以及靶向鋅離子轉運蛋白LIV-1、靶向組織因子TF、靶向葉酸受體FRα、靶向鈉依賴性磷酸鹽轉運蛋白2b(NaPi2b)的ADC產品已處於比較後期研發階段。我們認為這些靶點有望在未來被臨床試驗驗證,直到最終獲批上市,整個ADC領域蘊藏著較多機會。更多產品的臨床進展可參照正式報告。

圖表: 部分主要的ADC藥物靶點以及產品

資料來源:Clinicaltrials,中金公司研究部

國內主要的ADC藥物研發企業

得益於國內的創新藥研發水平不斷提升,國內企業在ADC藥物研發上也迅速跟進。其中榮昌生物的HER2 ADC藥物RC48已經向NMPA提交瞭上市申請,是國內進展最快的自主研發ADC藥物;此外包括恒瑞醫藥、科倫藥業、雲頂新耀、百奧泰、浙江醫藥等多個公司有產品已經進入臨床階段。我們建議關註技術日益成熟,新品不斷推出的ADC藥物領域。

恒瑞醫藥:公司作為國內創新藥研發龍頭企業,在ADC領域也有很深的佈局。目前公司靶向c-MET的ADC藥物SHR-A1403,以及靶向HER2的SHR-A1201和SHR-A1811都處於臨床階段。

榮昌生物-H:公司的HER2 ADC藥物RC48已向NMPA遞交瞭BLA申請,為國內首個創新ADC藥物。公司目前已建立瞭領先的ADC生產和研發平臺,除RC48外,還有靶向間皮素的RC88處於臨床1期,以及靶向c-MET的RC108也即將進入臨床。

藥明生物:藥明生物有著專有的WuXiDAR4平臺,可以提供從早期研發到工藝放大、新藥申報及臨床試驗樣品生產的一站式服務。公司至今已經成功支持14個ADC藥物的新藥臨床試驗申請(IND),每年承接100多個偶聯項目,擁有70多個全球合作夥伴,近三年復合增長率研發已超過50%。

雲頂新耀:從Immunomedics引進瞭Trop-2 ADC藥物Trodelvy,現在國內正在進行兩項註冊臨床,分別用於3L TNBC以及3L HR+HER2- 乳腺癌。

科倫藥業:目前有anti-HER2 A166和anti-Trop-2 SKB264兩個ADC藥物正處於臨床階段。公司已建立瞭獨特多樣的技術平臺,包括賴氨酸定點偶聯技術,新型毒素分子(SN38同類衍生物),以及高DAR值的偶聯技術。

Ambrx/浙江醫藥:Ambrx有著特有的專有非天然氨基酸定點偶聯技術,其HER2 ADC藥物ARX788也已經進入瞭2/3期臨床,此外另一款靶向CD70的ADC ARX305也有望在2020年進入臨床。

多禧生物(未上市):多禧生物在小分子毒素開發上有豐富經驗,其Trop-2 ADC JS108與君實達成合作,已於2020.9月進入瞭1期臨床;此外還有HER2 ADC產品DX126-262處於臨床階段。

美雅珂生物(未上市):美雅珂生物與Synaffix達成合作,獲得瞭其專有的GlycoConnect™和HydraSpace™ ADC技術的非排他性權益。GlycoConnect™是一種定點偶聯技術,能夠利用天然糖基化位點實現定點偶聯。HydraSpace™是一種高極性化的連接子技術,有望開發出更優性能的ADC產品。目前美雅珂生物已有靶向HER2、EGFR和Claudin18.2的三款ADC產品處於臨床階段。

 

風險

►新產品推出可能會慢於預期。臨床試驗的進展可能不及公司的預期。國傢藥品監督管理局審批所需時間可能會超出我們的預期。

►臨床藥物開發過程漫長、成本較高,結果存在不確定性。相關公司可能無法按計劃完成候選藥物的臨床試驗。

►相關公司候選藥物的商業銷售盈利情況可能會不及預期。

►制藥行業改革或監管可能給相關公司帶來意外影響。

►技術升級迭代更新風險。

文章來源

本文摘自:2020年12月23日已經發佈的《ADC藥物蓄勢待發,有望引領下一個十年的新藥研發》

分析員 何子瑜 SAC 執業證書編號:S0080518120001 SFC CE Ref:BNF440

聯系人 周王濱 SAC 執業證書編號:S0080120090084

分析員 鄒  朋 SAC 執業證書編號:S0080513090001 SFC CE Ref:BCC313

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