兩次實現完全緩解! 這位患者輪番使用PD-1及PD-L1, 究竟有怎樣的奧秘?

PD-1抑制劑可以說是現今最為火熱的癌癥治療技術瞭。自2014年PD-1抑制劑首次在全球登錄以後,癌癥治療才算得上是徹底邁入瞭真正意義上的“免疫時代”。2018年,中國也終於迎來瞭首個PD-1抑制劑上市,給國內的癌癥患者們帶來瞭治愈的曙光。如今,距PD-1在中國的亮相有近4年時間瞭。在這短短幾年中,癌癥免疫治療大大造福瞭我國癌癥患者,在肺癌、肝癌等多種癌癥中都已經成為一線治療藥物,真正讓晚期患者的治愈成為可能。然而,但凡是抗癌藥物,總有一個避免不瞭的難題:耐藥性。盡管PD-1有著種種優異的療效,但很大一部分患者仍然會在用藥1-2年的時間內出現耐藥性的問題。對於PD-1抑制劑的耐藥,醫學研究者們進行瞭非常多的探索,遺憾的是目前我們仍然沒有一個標準答案。過去,咚咚推送過不少關於PD-1抑制劑耐藥的探索方案:

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今天,我們給大傢分享一個PD-1抑制劑治療肝癌耐藥後,換用PD-L1抑制劑聯合其他綜合治療實現腫瘤再次完全緩解的案例。通過這個案例,我們也希望能探索出一條PD-1抑制劑耐藥的解決思路來。近期,中南大學附屬湘雅醫院研究團隊在《免疫學前沿》雜志發表瞭一項病例報告:一例肝癌患者術後使用PD-1抑制劑治療後,復發轉移後,換用PD-L1抑制劑治療後腫瘤完全消失,再次實現瞭腫瘤的完全緩解。兩次腫瘤完全緩解!特別是在PD-1抑制劑已經耐藥的情況下再次實現瞭腫瘤的完全緩解,讓這個病例頗具備瞭一些傳奇色彩。這位患者是一位49歲的女性,具有多年的乙肝病史,且從未接受過任何抗乙肝病毒治療(這給我們的提示就是一定要註意防控乙肝,如果已經發現感染瞭乙肝,一定要進行抗病毒治療,並定期體檢)。患者首先因為腹痛就診,腹部CT檢查示右肝占位,肝門區及腹膜後多個大小不一的轉移淋巴結,同時甲胎蛋白(AFP,即我們常說的肝癌特異性腫瘤標志物)水平超過甚至高到超出瞭可以檢出的上限值。經過PET-CT檢查後,提示肝右後葉團塊影,伴葡萄糖代謝增加,肝癌可能性大。最終患者被診斷為:原發性巨大肝癌伴門靜脈癌栓。2018年8月29日,患者進行瞭右肝切除術,切除瞭病灶組織。值得一提的是,這位患者的腫瘤體積非常大,達到瞭12.1cm×11.7cm,已經堪比兩個拳頭那麼大瞭,在臨床上出現如此巨大的肝臟腫瘤也是相對少見的(再次提示我們定期體檢的重要性)。患者腫瘤病理然而好景不長,就在術後的1個月,患者就在定期復查中發現肝臟出現多發結節,同時肝右靜脈和門靜脈左支出現癌栓,AFP指標再次飆升到瞭8221。對於這種情況,毫無疑問是術後快速出現瞭復發。根據醫生建議,這位患者於2018年9月21日開始使用索拉非尼進行治療,並在2018年9月至11月期間進行瞭三次肝動脈化療栓塞術(TACE),但2018年11月2日的CT掃描顯示腫瘤仍在進展,出現瞭遠端轉移——肺部結節。這個時候,患者第一次關鍵的選擇來瞭:2018年,PD-1抑制劑首次在中國上市,於是患者從2018年11月2日開始使用帕博利珠單抗(即PD-1抑制劑K藥聯合侖伐替尼進行治療,也就是我們常說的王牌搭檔“王炸組合”)。“王炸組合”的效果非常明顯,在用藥3個月後,患者復查CT就已經顯示肺部結節完全消失,AFP也由8221恢復到正常范圍。隨後的用藥後8個月以及用藥後12個月,患者分別進行瞭影像復查,均顯示病灶已經消失,AFP也始終在正常范圍內。在臨床治療中,我們幾乎可以宣佈患者已經實現瞭完全緩解。按理來說這個故事應該到這就結束瞭,但命運就是如此湊巧。2020年2月,患者在復查時發現AFP再次升高,升至26.3。AFP的升高給患者帶來瞭一絲陰霾,更糟糕的是隨後的兩個月內AFP持續升高,分別達到瞭46.63及134.5。患者這才意識到不妙,再次進行影像學復查,顯示腹部出現瞭復發——淋巴結轉移。隨後的治療經過與第一次治療時幾乎一致:患者再次進行TACE治療後效果不佳,經過與醫生溝通,患者做出瞭第二個關鍵性的決定:2020年6月2日,患者改用阿替利珠單抗(即PD-L1抑制劑)聯合貝伐珠單抗的治療方案,並於2020年7月10日和8月2日接受瞭放療治療。在臨床實踐中,我們尚沒有明確的研究支撐PD-1抑制劑耐藥後可以使用PD-L1抑制劑繼續治療的相關數據,但這個決定確實對患者起到瞭力挽狂瀾的作用。雖然患者在4個月後,也就是2020年10月因副作用停止用藥,但在此時的影像學復查中,醫生們驚奇的發現患者的腫瘤再次完全消失瞭。也就是說,患者取得瞭第二次的臨床完全緩解。祝福這位患者!先後兩次實現臨床完全緩解在臨床上也算得上一個不小的奇跡,特別是在第一次治療過後PD-1已經出現耐藥的情況下。當然,僅憑這位患者的治療經過我們並不能直接認定是在PD-1抑制劑耐藥後換用PD-L1抑制劑實現瞭驚天大逆轉,畢竟在第二次的治療中,患者還聯合瞭血管抑制劑和放療的手段,這些手段都是能有效增強癌癥免疫治療療效的有效方式。

我們也希望通過分享這個案例,為更多醫生及患者帶來一些思路及參考,幫助我們更好的戰勝癌癥。


參考文獻:[1]. Liu G, Zhou W, Li X, Guo L, He T, Zhao J and Gong L. Case Report: Complete Response of Primary Massive Hepatocellular Carcinoma to Anti-Programmed Death Ligand-1 Antibody Following Progression on Anti-Programmed Death-1 Antibody. Front. Immunol (2021) 12:712351.