最新綜述比較基礎胰島素的療效和安全性

基礎胰島素(BI)作為降糖治療的重要手段,在臨床血糖管理中發揮瞭重要作用。近日,哥倫比亞兩位學者發表瞭一篇綜述[1],概覽瞭2型糖尿病(T2DM)患者BI治療的最新進展。他們認為,對於T2DM,所有BI均具有相似療效,僅在低血糖風險方面存在一些差異。下面,我們一起來看看這篇綜述。

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引言

糖尿病是一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病,由胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用缺陷引起。慢性高血糖與機體長期損害、功能障礙和多器官衰竭有關。T2DM時,當胰島素作用與胰島素分泌之間的反饋回路不能正常工作時,會影響胰島素敏感組織中胰島素的作用,導致血糖水平異常。

在T2DM自然病程中,患者會出現胰島素抵抗、高血糖和高胰島素血癥。隨著病情進展,患者出現β細胞衰竭並伴有高血糖和低胰島素血癥。鑒於T2DM的進展性(伴有進行性β細胞功能障礙),許多患者最終需要強化治療,在初始口服降糖藥物(OAD)治療基礎上加用二線OAD、非胰島素註射制劑或胰島素治療。許多T2DM患者采用BI+OAD聯合治療以實現血糖控制。

本文對從隨機對照臨床試驗(RCT)中獲得的BI可用證據進行瞭綜述。

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數據選擇

使用術語“胰島素”、“NPH”、“甘精胰島素”、“德谷胰島素”、“地特胰島素”、“基礎胰島素”結合“2型糖尿病”,對2000年1月~2021年6月以下電子數據庫中的文獻進行檢索(僅限英文發表文章):PubMed、MEDLINE、BIOSIS、Scopus、Embase、ClinicalTrials.gov、Google Scholar和Springer Online Archives Collection。對搜索到的文章及其引用的參考文獻進行檢查。分析排除1型糖尿病(T1DM)患者、孕婦和急性失代償患者,以及有嚴重全身性疾病患者和僅針對特殊人群(如慢性腎衰竭、老人)的研究。此外,還對相關綜述和研究中的參考文獻進行瞭人工檢索。

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T2DM患者開始BI治療的普遍觀點

對於特定個體來說,開始BI治療的確切時間可能很難確定。BI起始治療劑量有幾種計算方法,如將平均血糖值除以18或將患者體重除以10;有幾種起始方案,但臨床試驗通常基於體重(0.1~0.2 U/kg/d)或以10 U/d起始(這兩種策略為一種簡單和快速的粗略估計)。無論起始劑量是多少,重要的是要保證嚴格和充分的胰島素滴定(表1)。

表1. 產品說明書推薦的T2DM患者BI起始劑量和從其他BI轉換為長效BI治療

BI可分為以下幾類:中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)、地特胰島素(Det)、甘精胰島素100(Glar-100)、甘精胰島素300(Glar-300)、德谷胰島素100(Deg-100)和德谷胰島素200(Deg-200)。這些BI的藥代動力學(PK)和藥效學(PD)特征如表2所示。

表2. BI的PK和PD特征

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不同BI的頭對頭比較試驗:療效和不良反應

與NPH相比,BI類似物能夠提供更接近BI分泌正常生理模式的PK和PD譜。這種類型的PK和PD譜提供瞭分佈更均勻、可預測和更長的時間-作用譜,可能降低低血糖風險,並使劑量方案更加靈活。

因此,在比較T2DM患者應用Glar-100與NPH的RCTs中,二者在降低糖化血紅蛋白(HbA1c)和空腹血糖(FPG)方面的代謝控制類似,但Glar-100治療的患者確證的低血糖和夜間低血糖的發生率較低。類似地,在T2DM患者中比較Det與NPH的RCTs中也未發現HbA1c水平的任何差異(在接受OAD或速效胰島素聯合治療的個體中),但Det組嚴重的、確證的和夜間低血糖的發生率較低(表3)。此外,Det治療的患者比NPH治療者體重增加更少[2]

表3. 在T2DM患者中比較Glar-100 vs. NPH、Det vs. NPH的RCTs結局

正如比較第一代BI類似物與NPH的研究,在T2DM患者中比較Det與Glar-100的試驗也顯示出類似的HbA1c和FPG降低,以及在無癥狀低血糖情況下HbA1c達標的患者比例(表4)。治療結束時,與Glar-100治療組相比,Det治療組患者每日需要更高劑量的胰島素治療,把每日劑量分開使用(每日兩次)的概率更高[3]

表4. 在T2DM患者中比較Det vs. Glar-100的RCTs結局

目前尚無RCTs直接比較Deg或Glar-300與NPH。Glar-100、Glar-300、Deg-100和Deg-200的頭對頭試驗結果如下(表5和表6):

與Glar-100相比,Deg-100的代謝控制與之相似,但夜間低血糖風險更低[4,5]。與Glar-100相比,Glar-300的療效和安全性與之相似,但任何時間(24小時)低血糖和夜間低血糖的風險均較低[5,6]。與Deg-100相比,Glar-300的代謝控制與之相似,但在胰島素滴定期(0~12周)的夜間低血糖和任何時間(24小時)低血糖的風險均較低[7]。與Glar-300相比,Deg-200的總體癥狀性低血糖風險差異無統計學意義[8]。在體重方面,比較Deg與Glar-100的研究未發現二者在體重增加方面存在任何顯著差異(表6);然而,比較Glar-300與Glar-100的試驗發現,接受Glar-300治療的患者體重增加明顯更少(一些試驗發現使用Glar-300治療的患者體重顯著下降)。在每日胰島素總劑量方面,這些試驗還顯示,Deg治療的患者每日胰島素總劑量低於Glar-100患者;研究結束時,與Glar-100治療組相比,Glar-300治療組患者需要更高的胰島素劑量[9,10]。比較Glar-300與Deg-100的試驗發現,在體重方面(表6),Glar-300相比Deg-100的最小二乘平均體重變化差異為-0.33 kg(95%CI:-0.81~0.15)。在每日胰島素總劑量方面,Glar-300組和Deg-100組的平均劑量從基線到第24周分別增加瞭33.6±24.4 U(0.36±0.25 U/kg)和29.1±23.3 U(0.31±0.24 U/kg)[7,11]

比較Deg-200與Glar-300的RCT發現,在治療結束時,Deg-200組的體重變化大於Glar-300組(2.9±5.2 kg vs. 1.7±5.8 kg),估算治療差異為1.18 kg(95%CI:0.60~1.75;事後分析)(表6)。在胰島素劑量方面,治療結束時Deg-200組和Glar-300組的胰島素劑量分別為66.6±48.5 U和73.0±48.5 U[8,12]

表5. 在T2DM患者中比較Deg-100 vs. Glar-100、Glar-300 vs. Glar-100、Glar-300 vs. Deg-100、Deg-200 vs. Glar-300的RCTs結局

表6. 頭對頭試驗比較T2DM患者使用不同BIs的體重增加情況

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討論

T2DM患者的β細胞功能受損,且隨著病情進展而惡化。這種惡化是由多因素造成的,並可能達到一種程度,即使加上OADs的作用,內源性胰島素也不足以控制血糖。這就導致需要補充外源性胰島素,而在臨床實踐中補充外源性胰島素的正確時間往往難以確定。例如,在UKPDS研究中,超過一半的新診斷T2DM患者開始OAD(磺脲類藥物)治療6年後需要胰島素治療[13]

對於持續高血糖、體重迅速下降並有酮癥傾向(臨床不穩定)的有癥狀的患者,胰島素治療的必要性是顯而易見的,但許多患者盡管有高血糖,仍然超重且無癥狀。已經有人嘗試通過檢測基礎C肽水平或刺激C肽分泌來鑒別這些患者,但其主要鑒別能力似乎適用於存在胰島素絕對缺乏的情況,而在許多情況下並不可用[14]

即使患者的情況表明其需要補充胰島素,但由於在醫生、患者和衛生系統層面上使用胰島素的障礙,仍存在顯著的臨床治療延遲。這些障礙包括缺乏適當處方胰島素治療的時間及對其瞭解、害怕註射、胰島素使用和基於自我監測調整劑量的復雜性、害怕低血糖和缺乏糖尿病教育支持等[15,16],進而導致瞭臨床惰性。據報道,在HbA1c>7%的T2DM患者中,胰島素治療時間延遲可能長達7年或更久[16,17]

初級保健醫師應培訓自己如何及時、適當地使用BIs治療T2DM,同時患者也應該被培訓在自我監測的基礎上如何調整BI劑量。未經培訓的醫生給未經培訓、無法自我監測的患者開具胰島素處方註定會導致治療失敗,這也解釋瞭為何在流行病學研究中接受胰島素治療的患者血糖控制往往較差[18,19]

在確定不同類型BIs之間可能的差異方面存在一些爭論。幾年前,NPH還是全球T2DM治療的主流胰島素;然而,隨著BI類似物出現,這些藥物被證實在T2DM患者的代謝控制(HbA1c)方面沒有顯著差異,但在體重變化、低血糖風險、每日胰島素用量和劑量等方面存在一定差異[20,21]

因此,一旦確定患者需要BI治療,胰島素的選擇並不取決於療效考慮。選擇一種特定胰島素的決定應基於諸如低血糖風險、體重影響、劑量以及根據具體情況如成本和可獲得性等因素[22]

在理想情況下,選擇Glar-300和Deg-100會更好,因為與Glar-100相比,它們的低血糖風險更低。對Glar-300與Deg-100的頭對頭比較顯示二者的相似多於差異,在劑量滴定期間Glar-300的低血糖風險較低,這可能使得在具有較高低血糖風險的患者中觀察到胰島素治療的前幾周出現明顯的低血糖風險差異[7,23]

在BI類似物可用性和可獲得性受限的地區,NPH的使用仍然有效(盡管發生低血糖的風險可能更高,但其療效和代謝控制與BI類似物相似)[24]

此外,最近評估胰島素周制劑(icodec)有效性的研究結果令人鼓舞;然而,還需要更多研究來確定這種治療方案在T2DM患者中的有效性[25,26]

最後,本綜述存在一些局限性。例如,本文描述的結果可能不能外推到某些特殊人群,如孕婦、兒童、老年患者、住院患者、腎衰竭患者、體弱患者等。因此,這些結果的應用和解釋應僅適用於符合所討論的每項研究具體納入標準的患者。本文也未考慮BI+GLP-1受體激動劑聯合治療的影響以及BI在其他強化治療方案(基礎+或基礎-餐時)中的作用。

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結論

不同類型胰島素具有相似療效,但在低血糖風險方面存在一些差異,BI類似物優於NPH。BI類似物的療效也相似,研究顯示Deg-100比Glar-100、Glar-300比Glar-100、Glar-300比Deg-100的低血糖風險更低。此外,與Glar-100相比,Glar-300的體重增加幅度較小;然而,使用Glar-300和Glar-100時,為瞭達到血糖控制目標,需要增加平均每日胰島素用量。

參考文獻

(上下滑動可查看)

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(來源:《國際糖尿病》編輯部)

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