广州健康院在IL-6跨信号对CAR-T细胞抗肿瘤的研究中取得新进展


11月9日,国际学术期刊《Leukemia》在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏研究组的最新研究成果“IL-6 trans-signaling promotes the expansion and anti-tumor activity of CAR T cells”,该研究结果阐明了IL-6跨信号通过GP130/STAT3信号通路增强CAR-T细胞的扩增及其抗肿瘤功效。 

HIL-6跨信号提升CAR-T细胞的抗肿瘤作用

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)在B细胞恶性肿瘤临床治疗中已取得了重大突破,对于实体肿瘤的治疗效果不理想,CAR T抗肿瘤作用有必要进一步提升。CAR T 治疗免疫应答强的患者往往伴随IL-6 升高的细胞因子释放综合症(CRS), 因此需进一步探究IL-6 信号对CAR T 细胞的作用,目前,促进免疫应答的IL-6跨信号对CAR-T细胞的作用还未见报道。 

在本研究中,首先设计和构建了一种持续表达且激活IL-6跨信号的CAR-T细胞。在体外和异种移植肿瘤模型中,HIL-6 CAR-T细胞的增殖和抗肿瘤效果得到明显增强,转录组分析结果表明CAR-T细胞在HIL-6的刺激作用下,上调了与T细胞迁移、早期记忆分化以及IL-6/GP130/STAT3相关的信号基因。动物模型进一步发现,HIL-6 CAR-T细胞会引起严重的移植物抗宿主病(GVHD)及CRS,从而限制HIL-6 CAR-T 细胞的临床应用。由于IL-6跨信号主要通过激活GP130信号通路,我们设计了一种能持续激活GP130的CAR-T细胞,结果显示,在B细胞白血病和实体肿瘤的临床前模型中,GP130 CAR-T细胞的增殖和抗肿瘤效果仍然明显,且不会出现严重GVHD和CRS反应。以上结果表明了IL-6跨信号能显著提升CAR-T抗肿瘤作用,而GP130 CAR-T 的临床应用更安全。 同时提示在CAR T 细胞治疗过程出现CRS时,不应过早使用抗IL-6R的中和抗体。  

该项目获得中国科学院战略重点研究计划、国家自然科学基金、广东特别支持计划、前沿与关键技术创新广东省科学技术厅专项、广东省自然科学基金等项目资助。 


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