專傢閱評 | 對糖尿病並發癥機制的新認識:脂類和脂代謝的作用

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編者按:糖尿病對腎臟、眼和神經等多個器官產生不良影響,分別可導致糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變和糖尿病神經病變。在1型和2型糖尿病中,組織損傷都是器官特有的,繼發於多種代謝損傷的組合。高血糖、高脂血癥和高血壓與糖尿病的病程和類型相結合,定義瞭糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變和糖尿病神經病變的不同病理生理基礎。近期,有學者在Diabetologia雜志上以一篇綜述系統地闡述瞭這些組織特異性並發癥的代謝基礎的共性和差異,特別是那些涉及局部和全身脂質的並發癥。本刊邀請解放軍總醫院母義明教授就該文進行瞭閱評,旨在引導讀者們對易發生並發癥的組織生物學的這種新的認識做一瞭解,並能夠在糖尿病並發癥的治療中針對器官的幹預更有針對性。

糖尿病仍然是目前主要的公共衛生問題,影響全球超過4.25億人。糖尿病主要危害在於其器官特異性損傷,如糖尿病腎臟疾病、糖尿病視網膜病變和糖尿病神經病變等,這些並發癥與糖尿病死亡風險密切相關。幾十年來葡萄糖及葡萄糖代謝一直是探索這些並發癥病理生理的研究重點,而脂質異常作為這些並發癥病理生理改變的關鍵因素在近期也受到越來越多的關註 。這篇綜述著重從脂代謝譜改變、脂質β-氧化、線粒體功能障礙、炎癥等幾方面介紹瞭血脂異常和組織特異性脂質代謝如何導致這些並發癥發生,以及脂質代謝與高血糖之間的交互作用。

多項臨床前和臨床研究已經提出血脂異常是導致糖尿病腎病主要病生理因素。非諾貝特可以減少白蛋白尿並延緩 2型糖尿病患者腎功能下降。 但是,他汀類藥物對於糖尿病腎病的進展仍存在爭議。此外,脂代謝異常在糖尿病視網膜病變中的確切作用也存在爭議。而越來越多新興研究表明血脂異常是糖尿病神經病變的主要發病機理。 在這些研究中,血漿甘油三酯水平升高與2型糖尿病神經病變進展有關,而肥胖和全身性血脂異常則與神經病變的風險增加獨立相關。降脂治療可以降低神經病變及足潰瘍新發風險,但具體作用機制尚不明確。脂質研究發現糖尿病與組織特異性脂質譜改變有關,在容易發生並發癥的組織中,包括二酰基甘油、磷脂和心磷脂的15種脂質特征發生瞭顯著變化。然而系統性和組織特異性脂質水平之間存在復雜的平衡和相互作用,有必要進一步分析血脂異常和組織特異性脂質代謝在糖尿病並發癥發病機理中的相對重要性。脂肪酸代謝失調在糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變和糖尿病神經病變中也起重要作用。脂質組學分析發現血漿脂肪酸和三酰基甘油與糖尿病腎病的進展相關;在糖尿病視網膜病變和糖尿病神經病變動物模型中飽和脂肪酸升高,n-3 PUFA及參與PUFA合成的酶表達減少。飽和脂肪酸對並發癥易感組織具有破壞性,同時補充 PUFA可能恢復其正常功能並為其治療提供一種新的模式。研究發現糖尿病狀態下調節脂肪酸代謝的PPAR信號通路功能失調,不同並發癥易感組織脂肪酸氧化酶表達,脂肪酸代謝和β-氧化的代謝產物水平具有差異,推測脂質β-氧化在組織特異性水平上,可通過誘導表觀遺傳學變化來調節組織功能,β-氧化的代謝中間產物如琥珀酸酯和富馬酸酯已被證明可刺激病變發生。 此外,脂質β-氧化(尤其是長鏈脂肪酸的氧化)可能導致糖尿病氧化應激增加,從而驅動並發癥發生。線粒體是糖脂代謝和糖尿病並發癥之間的關鍵相互作用點。研究發現脂質除瞭參與線粒體β-氧化,還可直接影響線粒體功能。心磷脂作為糖尿病腎病的標志物,其對維持線粒體結構和線粒體功能非常重要,研究發現糖尿病腎臟組織中未成熟心磷脂增加與線粒體功能降低有關。飽和脂肪酸通過使神經元線粒體去極化並損害線粒體運輸而損害感覺軸突。補充單不飽和脂肪酸可通過脂質滴形成預防線粒體功能障礙。組學研究揭示瞭脂代謝改變和炎癥之間的相關性。PUFA,尤其是n-3 PUFA,可以通過抑制NF-κB活化和核轉運來調節炎癥。血清中花生四烯酸衍生的類花生酸含量升高可預測糖尿病腎臟病的進展,而脂肪酸成分改變與視網膜及全身性炎癥相關。脂質水平取決於多種調節機制,包括飲食攝入、合成,交換和再循環系統。在這些調節機制中,膽固醇逆向轉運體(FXR)及其特定調節受體(LXR)與炎癥關系受到越來越多的關註,特別在糖尿病腎病、視網膜病變的發病機制研究中。

總之,當前研究表明,組織特異性的代謝改變而非單一、統一代謝機制成為驅動糖尿病並發癥發生和發展的主要因素。代謝失調不僅包括高血糖,還包括全身和局部脂質代謝的改變。 糖尿病並發癥的治療需要更好地瞭解單個組織中葡萄糖與脂質代謝改變及之間的相互作用。最終,對並發癥相關的病理生理學綜合分析,確定新的治療方案並進行器官特異性幹預,這有可能成為糖尿病並發癥治療的未來發展方向。

✤ 糖尿病並發癥機制研究

研究表明葡萄糖本身並不是糖尿病並發癥的罪魁禍首,尤其是在2型糖尿病患者中。相反,責任在於一系列因素,包括肥胖、高血壓、血脂異常、炎癥和胰島素抵抗,這些因素對脂肪組織脂肪酸代謝產生影響,而脂肪組織脂肪酸代謝是糖尿病腎病、視網膜病變和神經病變發生和發展的基礎。

多項臨床前和臨床研究表明,血脂異常是糖尿病腎病病理生理學的主要因素。在非諾貝特幹預和降低糖尿病事件研究中,發現降脂藥物非諾貝特可以減少2型糖尿病患者的蛋白尿,延緩腎功能的下降。然而,他汀類藥物對糖尿病腎病進展的影響仍然存在爭議。

在中國臺灣進行的一項大型研究發現,他汀類藥物的使用顯著降低瞭視網膜病變的風險,減少瞭黃斑水腫的發生率,並減少瞭進一步幹預的需要。此外,FIELD和ACCORD Eye研究發現,在糖尿病患者中使用非諾貝特顯著降低瞭糖尿病視網膜病變進展和/或需要激光幹預的風險。然而,雖然非諾貝特治療是有益的,但全身性低密度脂蛋白膽固醇僅輕微增加與糖尿病視網膜病變風險相關。

最近有證據表明,血脂異常是糖尿病神經病變發病機制中的主要因素,血漿甘油三酯增加與2型糖尿病的神經病變進展相關,而肥胖和全身性血脂異常與發生神經病變的風險增加獨立相關。降脂治療與降低下肢截肢的風險相關,這表明降脂可能對糖尿病神經病變有好處。

這些研究表明,脂肪酸失調在這三種糖尿病並發癥中都起著重要作用。飽和脂肪酸正在損害易發生並發癥的組織,而補充多不飽和脂肪酸可能有助於恢復正常功能,並提供一種治療方式。

有研究在糖尿病腎病的臨床前小鼠模型中觀察到腎臟β氧化增加,而對慢性腎臟疾病患者腎臟組織的轉錄分析顯示,在存在腎臟纖維化的情況下,脂肪酸氧化酶的表達減少。在組織特異性水平上,脂質β氧化可能通過誘導表觀遺傳改變來調節組織功能,脂質β氧化的代謝中間產物,如琥珀酸和富馬酸,已被證明能刺激致病途徑。此外,脂質β氧化(尤其是超長鏈脂肪酸)可能介導糖尿病引起的氧化應激增加,其程度可能超過葡萄糖分解代謝增加,從而導致糖尿病並發癥發生。

由於脂質和線粒體功能障礙在能量代謝中的作用,線粒體可能是糖代謝、脂代謝和糖尿病並發癥之間的一個關鍵的相互作用點。除瞭在線粒體中經歷β氧化,脂質還直接影響線粒體的功能。心磷脂(線粒體膜內脂)對線粒體結構和線粒體代謝具有重要作用。最近發現糖尿病腎臟中未成熟心磷脂的增加,這與生物能量減少有關,這是糖尿病腎臟疾病的一個標志。

✤ 糖尿病並發癥的治療

一種方案並不可能適合所有受到糖尿病影響的不同組織結構和功能,這表明組織特異性機制參與瞭糖尿病的發病機制。在腎臟,新陳代謝與血液動力學因素和濾過率下降有關,這使得廢物在血液中積累。在視網膜,代謝改變被認為是視網膜Müller膠質細胞谷氨酰胺-谷氨酸循環失調的原因,這種影響被認為與谷氨酸興奮毒性和細胞死亡有關。在周圍神經中,施萬細胞的代謝異常被認為導致線粒體缺陷、神經毒性物質的積累和脂毒性物質向軸突的轉移,這是一系列可能導致軸突退化的損害性事件。

✤ 結論

很明顯,糖尿病以一種特定於組織的方式調節新陳代謝。不能完全排除一般機制的作用,但目前的知識體系強烈表明,組織特異性代謝改變,而不是單一的統一代謝機制,正在推動糖尿病並發癥的發生和發展。代謝失調不僅包括高血糖,還包括全身和局部脂質代謝的改變。糖尿病並發癥的治療發展將需要更好地瞭解單個組織中葡萄糖和脂肪代謝之間的相互作用,盡管存在共同的潛在疾病,但每個組織的細胞類型很可能不同。

研究各自並發癥的研究人員之間需要更好的整合和溝通,結合更廣泛地使用人體樣本和臨床數據,才能對並發癥的病理生理學進行綜合分析,確定各自的機制,並定義新的治療方案。

參考文獻:Diabetologia.2019 Sep;62(9):1539-1549.

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(來源:《國際糖尿病》編輯部)

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