世界首款「女性伟哥」,为什么没能复制西地那非的销量神话?

本文作者:Origami

提到性促剂这个词,很多人的第一印象大概都是一个蓝色的小药丸。少有人知的是,针对女性群体的性促剂也已经面市,这是一种粉色的小药丸,名叫 Addyi。

这款被称为世界上首款「女性伟哥」的药物一经出世,就被华尔街认定,它将迅速引爆女性市场,创造和西地那非同样辉煌的销售奇迹。

然而现实却很残酷:夏天夏天悄悄过去,留下的粉红回忆并不美丽。

自上市以来,Addyi 不仅市场反应低迷,以至于无论在临床还是药店都难觅踪迹,在 FDA 审核过程中也饱受争议,甚至有声音质疑,这款药是 FDA 在政治压力下「被迫」通过的。

同样是「伟哥」,为什么粉色和蓝色两种小药丸,命运如此迥然不同呢?

 Addyi(图源:YouTube 视频截图)

折戟:从抗抑郁药到性促进剂

Addyi 的有效化学成分是氟班色林,最开始,它是被作为一款抗抑郁药物开发的。

研究者们通过动物实验发现,氟班色林是 5-HT1a 受体的激动剂,也是 5-HT2 受体的拮抗剂,可以通过与 5-HT 竞争性结合在突触后膜上的受体改善部分抑郁症的症状。但是由于人体试验揭盲数据显示无效,这项研发提前宣布失败。

不过,研究者在实验数据中发现了一个很有趣的现象:在受试者的自查评估表里,绝大部分患者都表示自己在服药期间「性爱欲望有所加强」。

这一反馈让研究人员想起了一个曾经被忽略的重要:5-HT 除了在抑郁症中发挥作用外,还会阻碍性欲。作为 5-HT 的竞争者,氟班色林似乎能降低其表达来提高服用者的性欲。

氟班色林分子式(图源:Wikipedia )

这个剧情的走向有些似曾相识——西地那非在被发现可以治疗男性勃起障碍之前,最开始也是一款研发失败的降压药。

于是,研究团队决定改变思路,转而研究女性绝经前性欲低下(HSDD)的治疗。

根据第四版《精神疾病临床诊断及统计指南》( DSM-4 )定义,HSDD 是指女性绝经前的常发或阵发的性欲及性幻想的下降或缺失。有文献称,HSDD 在女性中的发病率约为 10% ,但相对应的治疗药物还很匮乏。

对氟班色林来说,HSDD 看起来像是一片尚未开发的蓝海。

但遗憾的是,人体试验的揭盲数据再次泼了一盆冷水。

测试女性性兴奋的电极记录显示,药物组和对照组没有明显差异;受试者自我评估结果也不尽人意:只有 100mg 剂量组的女性表示,与安慰剂组相比,感觉「自己每个月满意的性生活次数更多」,但这个「更多」也只是每个月多了 0.7 次。

我们可以和「男性伟哥」万艾可做个比较,2001 年中国的一项临床实验显示,口服万艾可后维持勃起有效率是 80.8% ,安慰剂组是 40.1% 。万艾可组性交成功率为 69.0% ,安慰剂组是 27.5% 。万艾可组中认为药物改善勃起功能的有 89.2% ,安慰剂组是 37.4%,评估的三项指标的提升幅度都至少在一倍以上。

无论从哪方面看,这款「女性伟哥」的药效都不太美妙。

2010 年,FDA 以「药效不足」为理由拒绝了这款新药申请,鼓励药企继续扩大受试人群重新开展试验。

但此前接连的失败已经让这家药企心灰意冷,当年 10 月,他们宣布中止开发氟班色林。此时,一家年轻的药企盯上了它。

这家年轻的药企是萌芽制药。

虽然只有 30 多人,这家小公司在收购氟班色林前已经在业界掀起过一番波澜:公司创始人曾经经营过一家卖睾丸素的药企,因有意掩盖副作用、进行不良促销被 FDA 点名批评。将这家不再挣钱的药企脱手后,原班人马组建了萌芽。

萌芽认为,虽然 FDA 否决了氟班色林,但前期临床试验结果还是有希望的,他们决定扩大人体样本量再次进行试验,试图用新的数据说服 FDA。氟班色林也在萌芽获得了它现在的名字:Addyi。

萌芽制药(图源:Twitter 截图)

萌芽的新试验没能解决 FDA 对药物有效性的质疑。

新的三期结果显示,只有 8%~13% 的服药女性表示自我感觉性生活较安慰剂组改善,平均每个月增加 0.5~0.7 次满意性生活,和之前的 0.7 没有太大区别。

三期实验部分结果(图源:FDA 截图)
更雪上加霜的是安全性问题。超过 2% 的服药者出现包括低血压、眩晕、嗜睡、恶心、疲乏、失眠和口干等的不良反应。其中,嗜睡和低血压不良反应发生率为 28.6%,安慰剂组仅为 9.4%,当药物与酒精一起服用时,低血压和晕厥风险再次上升。

Addyi 至今仍带着黑框警告

(图源:FDA 截图)

萌芽的二次冲塔以失败告终,FDA 驳回了新药申请。

看药效,还是聊权利?

令人意外的是,在 FDA 驳回萌芽的新药申请后不久,美国互联网上开始出现一股越来越浩大的声音。

「FDA 在新药评审时涉嫌歧视女性!」

声音的源头是一支平权组织:Even the Score(扭转比分),它发起了一场名叫「26:0」的平权运动,运动参与者正是 Addyi 上市的支持者。

为什么是「26:0」?

根据公开数据,FDA 针对男性性功能障碍已经审批通过 26 种药物,但当时仍没有任何一款针对女性性功能障碍的药物面世,数量为 0。

因此,这支平权运动的参与者认为,正是 FDA 造成了「26:0」这样不公平的局面,她们要通过呼吁 Addyi 上市,将比分扭转为「26:1」——这也是组织名称 Even the Score 的由来。

「26:0」海报(图源:Twitter 截图)

随着「26:0」平权活动越发激烈,几家颇负盛名的非营利性女权组织也加入声援,强大的舆论压力引起了美国国会议员的注意。

面对质疑,FDA 出面澄清表示:「虽然市场上有 26 款治疗男性性功能障碍的药物,但是其中很多属于一个药物的不同剂型,例如治疗男性性激素缺乏的睾酮就有许多种不同的剂型。」

此外,虽然 FDA 没有批准 Addyi 治疗「女性性欲低下」,但 FDA 目前也没有批准任何药物用于治疗「男性性欲低下」,事实上并没有「男性性欲低下」这一种疾病诊断。

FDA 此前批准的性功能障碍药物(图源:NEJM 

不过,FDA 的澄清回应,并没有阻止这场运动将新药审批的关注重点从「药物的有效性和安全性」转移到「女性权利」上。

Even the Score 平权组织掏钱资助了一些 HSDD 患者来到 FDA 总部,表达自己的痛苦和服药后带来的改善,它还成功说服 11 名国会议员向 FDA 联名写了一封公开信表示「在治疗性功能障碍方面性别平等的呼吁愈发高涨。」

2015 年,在舆论鼎沸之际,萌芽再次提交新药申请。与此同时,Even the Score 在网络世界发出疾呼:「该给女性一次机会了!」

这一次,FDA 妥协了,审核专家组对 Addyi 的投票结果是 0:18:6。

即 0 票选择「可以上市,只需标签注明风险」;18 票选择「可以上市,但除了标签注明外,还需要外加其他风险管理措施」;6 票投给「不应上市」。

审核专家组要求,萌芽制药必须采用标识药物毒副反应的最严重的「黑框警告」对 Addyi 进行标识,并且只有患者经过医生和药剂师的体检合格之后才能使用。

最终,这种明显顾虑重重的有条件通过,代表着过去 2 年来围绕着小粉药上市的战斗暂时告一段落。

Even the Score 在推特上兴奋地发文:「感谢 FDA,这是女性性运动中至关重要的一次进步。」

闹剧落幕,一地鸡毛

几经操作终于上市,但就像本文开头所说的那样,Addyi 并没有如愿重现「伟哥」的辉煌。

FDA 批准这款药物后,受到了学术界的反复鞭尸,JAMA 的一项荟萃分析称氟班色林的治疗质量非常低,还就此发了篇社论内涵 FDA——「追平男女用药的比分,也无法弥补 FDA 批准的失误」。

JAMA 截图

还有研究担忧 Addyi 的毒副作用,他们发现萌芽制药进行的毒理实验中只有 25 名受试者,而女性受试者更是只有 2 名。

根据 2018 年 IQVIA 数据,改变销售策略选择砍价冲量后的 Addyi 全球销售额也只有 348 万美元,不到当年辉瑞手中西地那非的 60 分之一,这和当时数百万 HSDD 患者的市场估值有着云泥之别。

至于一手推动 Addyi 上市的平权组织 Even the Score,曾在 Addyi 过审后许下豪言,称要将更多治疗女性性功能障碍的药品推向市场,但早在 2016 年,它已经关闭了网站,悄无声息地停止运营。

人们后来才发现,Even the Score 这家平权组织的背后金主不是别人,正是萌芽制药。

Addyi 的促销活动,免费试用 8 周(图源:Addyi 官网截图)

闹剧落幕,徒留一地鸡毛。

在这场被「权利讨论」混淆了药物审批的运动里,「女性的权利」只是被商业利益操纵利用的工具。而那些动情声援的患者们,她们治疗的希望被推上巅峰又再次落空,成为了这次巧妙的营销里懵懂的牺牲品。

美国一家知名平权组织的代表事后反思:「这场虚假平权运动的后果就是,我们亲手将一款疗效极差却副作用很大的药物,推到了我们本该保护的妇女面前。」

整场闹剧中,真正的赢家大概只有「慧眼独具」的操盘手:萌芽。

过审后不到 2 天,它就带着 Addyi 被另一家药企收售,价达 10 亿美元。(监制:gyouza)

致谢:本文经 苏州大学精神病与精神卫生学硕士 丁若水、日本庆应大学流行病学博士研究生 执业药师 刘亦韦 专业审核

题图来源:图虫创意参考文献:1.FDA. Flibanserin[EB/OL][2015-08-18].2.REVIRIEGO C.Flibanserin for female sexual dysfunction[J].Drugs Today(Barc),2014,50(8):549-556.3.DEEKS E D.Flibanserin:first global approval[J].Drugs,2015,75(15):1815-1822.4.DEROGATIS L R,KOMER L,KATZ M,et al.Treatment of hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women:efficacy of flibanserin in the VIOLET study[J].J Sex Med,2012,9(4):1074-1085.5.THORP J,SIMON J,DATTANI D,et al.Treatment of hypoac-tive sexual desire disorder in premenopausal women:efficacy of elibanserin in the DAISY study[J].J Sex Med,2012,9(3):793-804.6.Jaspers L, Feys F, Bramer WM, Franco OH, Leusink P, Laan ET. Efficacy and Safety of Flibanserin for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder in Women: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2016 Apr;176(4):453-62. 7.Gellad WF, Flynn KE, Alexander GC. Evaluation of Flibanserin: Science and Advocacy at the FDA. JAMA. 2015;314(9):869–870.8.Anderson R, Moffatt CE. Ignorance Is Not Bliss: If We Don’t Understand Hypoactive Sexual Desire Disorder, How Can Flibanserin Treat It? Commentary. J Sex Med. 2018 Mar;15(3):273-283. 9.KATZ M,DEROGATIS L R,ACKERMAN R,et al.Efficacy of flibanserin in women with hypoactive sexual desire disorder:results from the BEGONIA trial[J].J Sex Med,2013,10(7):1807-1815.