非小細胞肺癌免疫治療:離替代化療還有多遠?

免疫治療在當今的腫瘤治療領域越來越重要,它不僅僅帶給病人更好的緩解率(短期療效),更重要的是它可以讓病人生存期更長(長期療效)。而且讓大傢尤為期待的是,目前已明確療效的免疫藥物PD-1、PD-L1、CTLA4還僅是免疫治療研發藥物中很小一部分,未來還將有大量其他通路的藥物出現,這種可能性極大拓展瞭腫瘤治療的想象空間,即未來極有可能是免疫治療突破使得腫瘤得以治愈。

目前,免疫治療在肺癌治療領域取得瞭巨大進展,尤其對預後較差的非小細胞肺癌患者,幾乎改變瞭肺癌傳統治療格局。
既往中晚期非小細胞肺癌患者的治療手段隻有化療,但化療的副作用較多,很大程度上限制瞭化療的使用。例如,在肺癌的化療中,臨床醫生往往采用鉑類藥物,這類藥物主要有順鉑、卡鉑、奈達鉑,其中,順鉑消化道反應嚴重,卡鉑、奈達鉑則對患者血象有較大影響,患者很容易發生骨髓抑制。骨髓抑制使得患者白細胞數量下降,低幅下降可通過打升白針調整,但一旦血小板下降,患者不僅出血風險增大,而且升血小板針起效緩慢無法對血象進行及時調整,情況危急時還需要輸血,甚至暫停化療。因此很多患者對化療非常恐懼。
相比之下,免疫治療的副作用就少很多。多個臨床試驗都表明在整體耐受性上免疫藥物(無論進口還是國產)都強於化療藥物。肺癌免疫治療的療效評估,可按照PD-L1 TPS的表達水平來排序,PD-L1 TPS表達越高效果越好,PDL1-TPS≥50%完全可以免疫單藥。
PD-L1 TPS水平測定需要取活檢組織行基因檢測,因此,進行穿刺活檢或者支氣管鏡活檢就非常必要。而對於有較多基礎病的老年患者若無法耐受,可采用血液基因檢測結果,患者TMB(腫瘤突變負荷)超過20mut/Mb也可以考慮免疫治療。
免疫藥物治療目前以靜脈輸註為主,2-3周治療一次,每次治療大約半小時即可完成,非常方便,門診即可無需住院。未來也可能有皮下註射、口服制劑出現,這將為患者帶來更大便利。
免疫治療的副反應一般情況下,急性反應以發熱、皮疹為主,但都比較輕微,免疫治療發生嚴重副反應的概率極低,但一旦發生也會危及生命。目前尚無有效方法區別哪些人群會發生嚴重副反應,因此,也沒有辦法提前評估。
一般情況下,臨床醫生在做免疫治療前會全面評估,治療後1~2個月期間會著重評估免疫性肺炎、心肌炎等嚴重不良反應的可能。
臨床上,對於激素的使用比較謹慎,一般不會給病人預防性使用激素。因此,對於既往有免疫系統疾病的患者行免疫治療前須重點評估患者的一般狀態,一般狀態良好的患者,對免疫治療的耐受性和使用效果會更好。這也提示,腫瘤患者最好在疾病早期,尚未接受化療即免疫系統尚未被破壞之前,也許是免疫治療的最佳使用時機。
目前,國際上有很多免疫治療相關臨床研究在開展,比如新輔助免疫治療。據瞭解,試驗組患者的病理完全緩解(pCR)非常之高(pCR數值高與長期生存相關),按照這種趨勢,未來免疫治療極有可能改變肺癌的治療策略。
隨著2020年ASCO及ESMO會上公佈的更多的研究數據,肺癌的免疫治療已經進入瞭2.0的時代。

免疫治療2.0時代主要有以下幾種趨勢:

(1)新靶點/雙抗體免疫藥物如雨後春筍般出現。在免疫逃避機制中,TGF- β(轉化生長因子β)是一個非常重要的通路,它的抑制劑M7824(雙重阻斷TGF- β和PDL1通路)在非小細胞肺癌二線治療中取得瞭相當耀眼的成績,不僅可以使接受二線/三線治療的患者病情緩解超過1年,1200mg大劑量組甚至可以使中位生存時間達到17.1個月。尤其需要說明的是,因為並沒有對PD-L1的表達有限定,所以該藥對細分人群中PD-L1高表達人群效果可能更為出色。正因為有瞭這樣的成績,目前國際上這個藥正和“K”藥進行臨床一線效果PK,而同期開展此藥臨床試驗的就有十幾個之多。我個人比較看好這個藥未來的使用前景。此外,其他免疫制劑如MGD019,AK104這類新藥,為PD-1與CTLA-4雙抗藥物(免疫1.0時代發現的免疫抑制相關信號通路)。國際上,新披露的試驗數據顯示,該藥在多線治療後的肺癌患者仍有效果,且副作用可耐受,相比既往雙抗聯合治療,因為副作用大而讓醫生望而卻步,該種復合制劑的臨床結果更讓我們期待。
(2)免疫治療聯合抗血管治療:腫瘤生長微環境離不開血液供應,抗血管治療一直是抗腫瘤研究的熱點。眾所周知,“可樂組合”在肝癌患者取得瞭裡程碑式的成績,也因此,類似的治療模式在不同藥企以及其他癌種不斷延伸。目前KEYNOTE系列試驗較為引人關註,在肺癌領域,抗血管治療聯合侖法替尼最受期待,2020年揭露的部分數據顯示,這種聯合治療方法有效率很高(69.2%),但高血壓和其他的免疫相關副作用發生率也較高,最終試驗結果將在2024年才能揭曉。
免疫治療已經使晚期非小細胞肺癌患者五年生存率翻瞭4倍,未來大有取代化療成為非小細胞肺癌主要的治療手段,希望在3.0或4.0時代,腫瘤真正成為慢性可控疾病。