擋住肺癌的兩扇門:戒煙和篩查

肺癌仍然是全球癌癥相關死亡的主要原因,煙草消費是最重要的風險因素。由於近90%的肺癌可歸因於吸煙,因此煙草控制對於降低肺癌發病率和死亡率仍然至關重要。盡管全世界的吸煙率已經下降,但據估計,全世界仍有近10億吸煙者。

大多數肺癌被診斷為局部晚期或轉移性疾病,其總體預後仍然很差。但是早期肺癌通常可以通過手術切除或根治性放療徹底治療,預後更好。除基於圖像的篩查外,目前正在研究其他方法,例如基於呼吸和基於生物流體的方法,用於早期檢測肺癌。本文將重點介紹非小細胞肺癌(NSCLC)的預防,篩查和早期檢測領域的最新進展。

肺癌的預防

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戒煙

世界上近90%的肺癌可歸因於吸煙,煙草控制仍然是降低肺癌發病率和死亡率的必要條件。盡管近十年在減少煙草消費方面取得瞭進展,但估計全球仍有近10億吸煙者,其中80%的吸煙者生活在低收入或中等收入國傢。盡管吸煙仍然是最常見的煙草使用形式,但其他煙草制品(OTPs)如雪茄,水煙、鼻煙等也變得越來越普遍。
近年來,對OTP的討論主要集中在電子煙(ENDS)上,ENDS已經成為可燃卷煙的替代品,並且可能有助於戒煙。但是ENDS長期使用的影響仍不明朗,特別是在年輕和懷孕的用戶中。大多數公共衛生專傢認為,完全從吸煙轉向電子煙有望減少與吸煙有關的健康風險,包括肺癌。最近英國的一項隨機對照試驗(RCT)的結果發現,電子煙對戒煙的效果比尼古丁替代療法更有效。雖然這些結果非常令人鼓舞,但是有必要對電子煙的潛在好處和危害進行更多的研究。
有證據表明繼續使用煙草會對癌癥治療結果產生多重不利影響,包括生存率降低,復發概率增加,第二原發性惡性腫瘤,疾病負擔加重和生活質量變差等。因此,包括國際肺癌研究協會(IASLC)在內的大多數主要癌癥組織強烈支持建議癌癥患者戒煙並建立基於證據的煙草治療。

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化學預防

癌癥化學預防被定義為使用天然或合成藥物來阻斷、延遲或逆轉致癌過程,從而降低個體患癌風險。基於選擇性雌激素受體調節劑在預防和降低乳腺癌風險方面的成功以及使用阿司匹林降低結腸癌的發病率,人們一直希望開發出類似的策略來預防肺癌的發展。在過去的二十年中,我們對肺癌分子和生物學基礎的理解大大增加,這極大地提高瞭我們開發降低肺癌發病率幹預措施的能力。
不幸的是,肺癌化學預防 III 期臨床試驗結果可以簡潔地概括為:阿司匹林、視黃基棕櫚酸酯、順式- 視黃酸、維生素E、多種維生素和礦物質補充劑和selenium 都是無效的;β胡蘿卜素似乎對於當前吸煙患者甚至是有害的。伊洛前列素是唯一在 II 期實驗中證實能夠改善支氣管異型增生的藥物,臨床試驗表明對前吸煙者有所改善,對現吸煙者並沒有。

肺癌早期發現

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風險評估

以往我們多用X線胸片來篩查,而根據20世紀60至70年代開始的大樣本隨機對照研究表明,X線胸片雖能檢出更多肺癌,提高手術切除率,但並未降低肺癌病死率,故目前不推薦X線胸片作為肺癌篩查的工具。
2011年,美國國傢肺癌篩查試驗(National Lung screening Trial,NLST)的隨機對照研究結果顯示,與X線胸片相比,采用低劑量螺旋CT(LDCT)對肺癌高危人群進行篩查可使肺癌病死率下降20%。基於該試驗的獲益結果,美國多傢權威醫學組織陸續推出瞭肺癌篩查指南,推薦在高危人群中進行LDCT肺癌篩查。相關研究表明LDCT作為肺癌篩查方法優於乳腺癌及結直腸癌的篩查。
為瞭最大限度地發揮效益並將潛在危害降至最低,需要進行準確的進行風險評估,以確定最有可能從LDCT篩查中獲益的個體。目前已發表至少22種肺癌風險預測工具,最準確的預測模型之一是前列腺癌,肺癌,結直腸癌和卵巢癌篩查試驗模型2012版(PLCO m2012)模型,該模型已在國際上進行瞭外部驗證。PLCO m2012模型解決除年齡和吸煙之外的其他風險因素,如種族,慢性阻塞性肺病(COPD),肺癌傢族史和社會經濟狀況。回顧性研究表明,使用此類工具可以將篩查肺癌高風險吸煙者的敏感性提高到80%。
新數據表明,美國預防服務工作組(USPSTF)或類似NLST的年齡和吸煙包年的標準對於識別高風險個體並不是最理想的。根據人口統計學、臨床和吸煙特征進行個體化風險計算,可以大大提高CT篩查計劃的有效性和效率。因此,美國NCCN最近的肺癌篩查指南允許使用個體化風險模型對吸煙者進行篩查,不同的模型用於不同的篩查人群。
全球肺癌負擔預計未來幾年仍會增加,特別是在東亞,因為人口規模龐大,男性發病率穩定,而女性發病率呈上升趨勢,從不吸煙的女性占主導地位。風險預測工具需納入其他風險因素,如室外和傢庭空氣污染和遺傳易感性可能會提高亞洲人群肺癌風險預測的準確性。

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LDCT

LDCT是近年來國內外臨床研究的熱點。與普通CT平片相比,LDCT的優點在於其放射劑量僅為其1/6,卻能檢測出直徑近2mm的肺部結節,敏感度是X線胸片的10倍,並且LDCT可以利用計算機技術對病灶進行三維重建,利於對病灶性質進行分析並進行隨訪。總體而言,LDCT既可以降低受檢人員的放射線暴露時間又能獲取足夠的胸部影像,因此逐漸成為肺癌篩査的主要方法。
1990年起,歐美國傢開展瞭LDCT篩查肺癌的臨床研究,目前的主要研究包括瞭法國的DEPISCAN新影像學技術與分子診斷檢測和篩查早期肺癌、意大利的多中心肺檢測試驗(MILD)、丹麥的肺癌篩查試驗(DLCST)、意大利的肺癌CT篩查試驗(ITALUNG)、荷蘭比利時的肺癌篩查試驗(NELSON)以及美國國立癌癥研究所(NCI)的國傢肺癌篩查試驗(NLST)。
NCI在2011年8月在《新英格蘭雜志》上發表瞭NLST隨訪6.5年的結果,這項關於肺癌篩查的多中心、前瞻性的薈萃分析共納人53454例受試者,在吸煙者中采用LDCT與X線胸片進行定期肺癌篩查。研究結果證實,高危人群接受每年I次連續3年的LDCT篩查,肺癌的病死率可降低20%,從而證實瞭LDCT在肺癌篩查中的重要性,為臨床應用提供瞭重要依據。基於NLST的結果,美國國傢綜合癌癥網在2011年10月首次發表瞭肺癌篩查指南,建議對肺癌高危人群每年進行LDCT篩査。
此外一項大型RCT NELSON研究的結果在2018年WCLC會議上公佈,NELSON研究入組瞭53454例高危人群,篩查組和對照組分別為7900和7892例,其中兩組的的性別、年齡、吸煙包年數和當下吸煙者等特征相當。分別在第1、2、4和6.5年進行CT篩查,對照組則采用常規模式,未進行篩查。
篩查組和對照組進行對比,診斷第一原發肺癌的患者數目顯著更多。將篩查組、對照組和國傢癌癥登記處中,各分期患者比例進行對比,結果顯示篩查組中Ia期患者比例顯著更高,達到50%。
高危男性通過篩查可以降低26%(95%CI 9-40%)的肺癌死亡風險;在女性中,降低的死亡風險更為顯著,為39-61%。這一研究結果較NLST研究的結果,獲益更為顯著,並提示除男女獲益有別。這一研究結果證實,對於高危的既往或當下吸煙者,接受低劑量CT篩查,可以顯著降低肺癌病死率,男女均可以從篩查中獲益。
在亞洲,LDCT肺癌篩查仍在探索中,因為與歐美相比,不吸煙者的肺癌發病率更高。在日本進行的一項研究針對一般人群,包括年齡在50至74歲之間的非吸煙者/輕度吸煙者,並對LDCT和胸部X線檢查的肺癌發病率和死亡率以及全因死亡率進行瞭調查。該研究顯示,與胸部X線相比,LDCT肺癌發病率增加23%,肺癌特異性死亡率降低51%。此外,與LDCT篩查相關的全因死亡率降低瞭43%。
韓國根據肺癌篩查項目(K-LUCAS)的試點研究結果宣佈,全國范圍的LDCT肺癌篩查於2019年7月開始。中國癌癥早期篩查(CHANCES)試驗(肺癌、結直腸癌)於2019年春季推出,其主要目的是(1)研究LDCT肺癌篩查在減少肺癌方面的療效以及高危人群肺癌死亡率(2)評估不同篩查間隔的有效性(3)確定中國人群肺癌篩查的最佳方案。
提高肺結節的準確檢測率,降低假陽性結果率和提高放射科醫師的工作效率是實施LDCT篩查的三大挑戰。近年來,人工智能,機器學習和深度學習技術得到瞭快速進展。最近的幾項研究表明,這三項技術都可以顯著提高肺結節的檢出率,包括非結節和部分實性結節,降低漏診癌癥的發生率,縮短放射科醫師的報告時間。在檢測到肺結節後,這種設備還可以輔助分割和準確測量尺寸。此外,這些技術已被證明具有協助肺結節的風險分層,區分良性和惡性結節以及減少肺癌篩查人群不必要的檢查。

中國肺癌LDCT篩查指南

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高危人群選擇

本指南建議參加年度性LDCT篩查的個體為年齡介於50歲-74歲之間的吸煙者,至少有20包/年吸煙史,如已經戒煙則戒煙時間不得超過5年。
如果某些高發地區有其他重要的肺癌危險因素也可作為篩選高危人群的條件,如宣威無通風或通風較差室內燃煤年數≥15年;個舊項目點有10年或更長的坑下作業或冶煉史。近5年有癌癥病史(非黑色素性皮膚癌、宮頸原位癌、局限性前列腺癌除外)、不能耐受可能的肺癌切除手術或有嚴重影響生命疾病的個體則不建議進行LDCT篩查。

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陽性結節的定義

低劑量螺旋CT篩查發現的結節可分為兩大類:①肯定良性結節或鈣化性結節;②不確定結節或非鈣化性結節,此類結節根據結節性質及大小確定隨訪原則,並根據隨訪中結節的生長特性確定是否進行臨床幹預。
基線篩查:若實性結節或部分實性結節直徑≥5mm,或非實性結節直徑≥8 mm,或發現氣管或/及支氣管可疑病變,或低劑量螺旋CT診斷為肺癌的肺部單發、多發結節或肺癌包塊,應當進入臨床治療程序則定義為陽性。
➤基線篩查檢出結節的管理

年度篩查:發現新的非鈣化性結節或氣道病變,或發現原有的結節增大或實性成分增加,則定義為陽性。
➤年度篩查結節的管理

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臨床幹預

①低劑量螺旋CT檢查發現氣道病變者,應該施行纖維支氣管鏡檢查。纖維支氣管鏡檢查陽性,且適合於外科手術治療者,應當施行外科手術為主的多學科綜合治療。纖維支氣管鏡檢查陰性者,則進入下一年度LDCT復查,或者根據不同情況3個月、6個月後LDCT復查或者纖維支氣管鏡檢查。
②低劑量螺旋CT診斷為肺癌或高度疑似肺癌者
➤ 低劑量螺旋CT篩查高度懷疑為肺癌的肺部陽性結節者,應當由高年資的胸外科、腫瘤內科、呼吸科和影像醫學科醫師集體會診,決定是否需要進行臨床治療,以及采取什麼方法進行治療。對於適合於外科手術治療者,一定首選外科治療。

➤ 低劑量螺旋CT診斷為肺癌的肺部單發、多發結節或肺癌包塊,應當進入臨床治療程序,經臨床檢查適合外科手術治療者,施行外科手術為主的多學科綜合治療。
➤ 低劑量螺旋CT診斷為肺癌或高度懷疑為肺癌的肺部單發、多發結節或肺部包塊,由於腫瘤原因、患者心肺功能異常不能耐受外科手術治療,或者患者本人不願意接受外科手術治療者,為明確病變性質進行的經皮肺穿刺活檢標本送病理檢查及肺癌驅動基因檢測。通過經皮肺穿刺活檢明確診斷為肺癌者,應當給予化療為主的多學科綜合治療。
參考文獻:1.Prevention and Early Detection for NSCLC: Advances in Thoracic Oncology 2018.j thorac oncol. 2011; 6(3):569-75.2.中國肺癌低劑量螺旋CT篩查指南(2018年版)[J]. 中國肺癌雜志, 2018.