心對話丨聚焦三高,給予全心守護

對話專傢

徐   浩 教授 中國中醫科學院西苑醫院
劉治軍 教授 首都醫科大學附屬北京安貞醫院
霍艷明 教授 中國中醫科學院望京醫院

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1

劉治軍:真菌與他汀——曲折的探索之路

一. 他汀:大自然的饋贈

日本微生物學傢遠藤章被稱為“他汀之父”,受膽固醇體內合成過程的啟發,遠藤章團隊於1973年分離得到第一個“他汀”——美伐他汀,雖然美伐他汀未能最終開發成藥物,卻為他汀類藥物治療高脂血癥開辟瞭先河。

隨後,美國默克公司分離出mevinolin並命名為洛伐他汀,於1987年上市,後來對其進行結構修飾得到辛伐他汀並申請專利。1994年辛伐他汀的4S研究正式開啟瞭他汀時代。

二. 血脂康:紅曲自然發酵產物

血脂康由特制紅曲精制而成,這種特制紅曲是一株高產monacolins的紅曲菌菌株,以粳米為原料,在特殊的工藝條件下發酵而成。血脂康含有13種他汀成分,其中,洛伐他汀(Monacolin K內脂)含量是血脂康的主要質量標準。

除瞭天然復合他汀外,血脂康還含有不飽和脂肪酸、麥角甾醇、多種氨基酸、生物堿、色素類、多種微量元素等成分,多種有效成分協同、全面調脂。

CCSPS研究是首個針對中國冠心病患者進行的冠心病二級預防的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、長期隨訪研究。納入4870例冠心病患者,隨機分配到血脂康0.6 g BID以及安慰劑組,隨訪4.5年。主要終點為主要冠脈事件,包括非致死性心梗和冠心病死亡。次要終點為心血管死亡、全因死亡、經皮冠狀動脈介入術/冠狀動脈旁路移植術需求、血脂水平變化。

結果顯示,血脂康調脂治療可降低冠心病事件風險45%,冠心病死亡風險31%,全因死亡風險33%。

血脂康是防治ASCVD唯一有硬終點獲益的中藥。此外,CCSPS結果與國外同期研究( 4S、LIPID 、CARE)結果相似,奠定瞭中國冠心病二級預防的循證基礎,其結果被國內、外多部心血管防治指南所引用。

2017年血脂康(膠囊)臨床應用中國專傢共識對血脂康膠囊的應用事項進行瞭規范。

①用法用量為每日2次,每次2粒(600 mg),餐後服用。
②每粒血脂康膠囊洛伐他汀標識量為2.5 mg,日劑量(1200 mg)中含有10 mg洛伐他汀。
③與化學合成的洛伐他汀相比,血脂康所含洛伐他汀結晶度較低,體內溶出度高。
④血脂康的其他成分可以減少其活性成分洛伐他汀酸在肝臟中的首過消除,提高洛伐他汀酸的生物利用度。

高強度降脂治療不適合亞洲人。血脂康(膠囊)臨床應用中國專傢共識指出,血脂康可作為中等強度調脂治療藥物,其臨床應用的適應證如下:

①ASCVD的二級預防;
②ASCVD的一級預防(根據ASCVD危險評估);
③輕、中度膽固醇升高;
④以膽固醇升高為主的混合型血脂異常;
⑤其它他汀類藥物不能耐受或引起肝酶、肌酶升高的血脂異常。

血脂康安全性高,副作用少。臨床尚未發生血脂康導致的橫紋肌溶解癥及其它嚴重不良反應。

與其它降壓藥、降糖藥合用,未增加不良反應。CCSPS研究中,未出現CK升高5倍以上、肌病或橫紋肌溶解癥病例。

血脂康禁忌證包括活動性肝病、不明原因轉氨酶持續升高、肝酶升高>3×ULN、失代償性肝硬化、急性肝衰竭、妊娠及哺乳期。

血脂康用藥期間,應註意監測有無肌肉疼痛和乏力癥狀。

首次服用4~8周後復查肝功及肌酶,若肝功及肌酶正常可6~12個月復查。ALT、AST升高>3×ULN、合並總膽紅素升高時,應減量或停藥。CK升高>5×ULN,應減少劑量或停藥觀察。

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2

霍艷明:心血管全病程血糖管理新理念

一. 迫在眉睫,心血管疾病合並糖尿病防控形勢嚴峻

心血管疾病是我國居民死亡的首要原因。在我國,心血管疾病患者合並糖尿病的發生率較高,且糖尿病會顯著增加心血管病患者不良事件風險。既往降糖藥物研究顯示,即使強化降糖,心血管結局也不盡理想。

追尋2型糖尿病遠期臨床結局的腳步從未停止。根據多種降糖藥物CVOT結果,與傳統口服降糖藥相比,SGLT-2i有明確心血管獲益。

二. 舍我其誰,SGLT-2i助力心血管全病程血糖管理,早使用早獲益

1. 降糖

SGLT-2i具有獨特排糖機制,可實現快速安全降糖。
SGLT-2i抑制腎小管SGLT-2(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2),降低腎糖閾,減少尿液中葡萄糖的重吸收,促進尿葡萄糖排泄,從而降低血液循環中葡萄糖的水平。

SGLT-2i每天可以排出280~320大卡能量(70~80 g葡萄糖)。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅲ期研究,納入瞭糖化血紅蛋白(HbA1c) 7.0%~10.5%初始治療的中國2型糖尿病患者,以評估達格列凈單藥治療的療效。結果顯示,達格列凈治療1周,顯著降低空腹血糖接近1.5 mmol/L。

另一項隨機、雙盲24周對照研究,納入638例初始治療的2型糖尿病患者,分為二甲雙胍2000 mg和達格列凈10 mg兩個治療組,主要終點為HbA1c自基線變化。結果顯示,達格列凈治療12周,HbA1c較基線降低1.45%,等同於二甲雙呱2000 mg。

另外一項研究顯示,達格列凈顯著降低餐後2小時血糖水平達3.2 mmol/L。

此外,研究證實達格列凈聯合二甲雙胍降糖療效更持久。

2. 降壓

一項多中心、隨機雙盲、12周安慰劑對照研究,納入使用降糖藥和降壓藥,但血糖血壓控制不佳的2型糖尿病患者,1:1隨機分組,分別給予達格列凈10 mg或安慰劑治療,比較兩組患者血壓變化。

結果顯示,達格列凈協同不同降壓藥可以降低高血壓合並2型糖尿病患者的血壓。

3. 降低體重

達格列凈可以增加尿糖排出致使熱量流失,減少脂肪尤其是內臟脂肪,並通過滲透性利尿導致體液流失。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床III期研究(中國臨床註冊研究)顯示,與安慰劑相比,達格列凈可降低患者體重。

一項研究納入10項針對達格列凈III期研究,事後分析不同基線BMI人群中達格列凈治療的療效和安全性。

結果顯示,達格列凈降低體重幅度與基線BMI相關,基線BMI越大,降低幅度越大。

4. 降尿酸

一項隨機對照試驗將59例血糖控制不佳的2型糖尿病住院患者分為達格列凈10 mg組和對照組,研究主要終點是觀察血尿酸水平從基線到血糖達標的變化。結果顯示,達格列凈10 mg平均降低血尿酸38.65 μmol/L。

5. 保護腎臟

一項事後分析納入在接受穩定劑量ACEI/ARB治療的2型糖尿病合並高血壓患者,分為達格列凈10 mg組和安慰劑組,觀察達格列凈對這類患者尿蛋白的影響。

結果顯示,達格列凈在ACEI/ARB治療的基礎上可進一步降低蛋白尿,且不增加腎臟不良反應風險。

另一項研究顯示,糖尿病腎病患者使用達格列凈治療,起始第1周eGFR下降,其後數周逐漸上升至eGFR基線水平,治療4年後平均eGFR在其後保持穩定。

6. 心血管結局

SGLT-2i對心血管危險因素作用,滿足心血管病合並2型糖尿病降糖治療的需求。

三項SGLT-2i心血管結局的研究(EMPA-REG、CANVAS、DECLARE)相互補充,其中DECLARE研究廣泛涵蓋一級和二級預防人群,證實瞭在更廣泛的人群中(心血管危險因素更早期)使用達格列凈的安全性。

此外,三項研究互相驗證,證實2型糖尿病患者使用SGLT-2i具有心血管以及腎臟獲益。

DECLARE研究五年隨訪證實,達格列凈安全性良好,不增加低血糖等不良事件,並且DECLARE研究人群中60%是處於心血管風險更早期的患者,提示達格列凈在更廣泛早期人群實現心獲益,早使用,早獲益。

DAPA-HF研究評估達格列凈對伴或不伴2型糖尿病的慢性HFrEF患者的療效,該研究納入4744例LVEF≤40%的HFrEF患者,分為達格列凈10 mg+標準治療以及安慰劑+標準治療兩組,中位隨訪時間18.2個月,主要終點是心血管死亡、因心衰入院,或因心力衰竭緊急就診的復合終點。

結果顯示,達格列凈顯著降低主要終點達26%,降低心衰惡化風險達30%,降低心血管死亡風險達18%,降低全因死亡風險17%。

此外,DAPA-HF預設的亞組分析結果還顯示,無論是否伴有2型糖尿病的HFrEF患者,達格列凈降低心衰惡化/心血管死亡的效果一致。

而2020 ACC公佈瞭DAPA-HF研究中達格列凈在HFrEF患者首次和復發事件的獲益。結果顯示,達格列凈顯著降低首次和復發心衰住院或心血管死亡風險25%,降低首次和復發心衰住院29%,降低心血管死亡19%。

DAPA-HF亞組分析還顯示,達格列凈組住院患者總數和住院次數總計均低於安慰劑組。

安慰劑組與達格列凈組總體比較

 
無論背景治療如何,達格列凈均顯著降低心血管死亡或心衰惡化風險。

此外,不同亞組分析顯示,無論基線NT-proBNP、BMI、SBP水平如何,達格列凈降低心血管死亡或心衰惡化風險趨勢一致。

三. 全“心”突破,指南一小步,時代一大步

2019年ACC/AHA心血管疾病一級預防指南推薦,2型糖尿病合並CVD風險因素考慮給予SGLT-2i改善血糖控制和降低CVD風險。

2019年ESC/EASD指南中,SGLT-2i超越二甲雙胍成為2型糖尿病合並ASCVD或心血管高危/極高危患者首選單藥。

2019年急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)診斷和治療指南推薦SGLT-2i用於STEMI合並糖尿病的管理。

2020年ADA指南中推薦,2型糖尿病合並高危因素、ASCVD、心衰或CKD時,SGLT-2i應作為優選。

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專傢討論

徐浩教授:老百姓常關註的紅曲米含有他汀的量是多少?紅曲米能發揮的作用有多大?

劉治軍教授:首先,從理論上來說,特制紅曲是血脂康的核心物質,藥用的特制紅曲是高產且性質穩定的。而日常食用的紅曲米、普洱茶中產生的他汀類物質,包括洛伐他汀,含量並不高,因為其是一個自然產物。如果要發揮藥用價值,首先質量不可控,每批稀釋度不同,並且其含有的有效成分也不盡相同。

所以從藥用標準上講,食用級別的紅曲,包括豆腐乳,隻能作為保健品,用於沒有或不需要進行ASCVD一級預防的人群。但是如果患者有瞭ASCVD的高危因素,比如未來十年ASCVD的發生率大於10%,需要進行一級預防;或患有冠心病,需要進行二級預防時就不能使用瞭,而要使用具有確切的循證醫學證據的藥物。

徐浩教授:血脂康相比其他他汀來講,副作用比較少的機制是什麼?

劉治軍教授:血脂康類似微生物發酵後的產物,可能會有一些生物活性的物質,在洛伐他汀酸或其他的12個同系物都相對含量偏低的情況下,可以協同或多方面發揮降LDL-C的作用。也就是說,血脂康每天1.2 g的量就能達到中等強度的調脂作用。而單純使用化學他汀,如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀,起作用的隻有他汀且需達到一定濃度。因為他汀類藥物對羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的抑制作用可逆,羥甲基戊二酸單酰輔酶A不能夠變成甲羥戊酸,所以在體內發揮作用首先要有一定的濃度。

此外,有些半衰期短的他汀類藥物建議在晚上睡前服用,因為這時還原酶活性比較強,化學他汀要達到高強度或中等強度的調脂效果可能需要加大劑量。而血脂康雖然含有13個他汀,但每克中含20 mg以上的他汀。從這種意義上來說,可能血脂康內的他汀並不占優勢,但因為其為生物合成的復方成分,其內的麥角甾醇、黃酮類、色素、氨基酸或不飽和脂肪酸等會協同調節血脂。

雖然中醫中藥不太容易瞭解其發生機制,但是彼此之間有非常復雜的交互作用,可能會增強療效,降低毒副作用,但目前並沒有這方面的證據。

徐浩教授:達格列凈能夠排出葡萄糖,且能使體重減輕,長期服用是否會導致患者體重的持續下降?

霍艷明教授:目前臨床研究的時間比較長,多數患者體重下降基本在2~3 kg。而且下降幅度和體重指數有關,體重指數越高,比如體重指數為40的患者,體重下降3.6 kg。但體重指數較低,比如低於25的患者,體重隻下降瞭1 kg。其減重機制主要就是葡萄糖的排出。

徐浩教授:達格列凈對於心衰具有滲透性利尿的作用,長期服藥是否會引起電解質的變化,患者是否需要補充電解質?

霍艷明教授:SGLT-2抑制劑本身就是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2的拮抗劑。主要與鈉、葡萄糖有關。從機制上來說,對血鉀並無影響。從腎臟的保護作用來講,使用第一周患者血肌酐水平增加,eGFR下降,但隨後幾周到幾個月的時間能恢復到基線水平。患者停藥後eGFR會上升,與對照組呈現交叉曲線。實際上第一周eGFR下降水平比較多主要是因為SGLT-2抑制劑可以排鈉排糖,所以遠曲腎小管致密斑會感應到鈉的排出增加,管球平衡機制會反射性的導致入球小動脈的收縮,從而使腎血流量減少,降低腎小球囊內壓。