​北醫三院超聲診斷科梁曉龍課題組在克服腫瘤乏氧提高化療/光動力療效方面取得重要進展

2020年9月11日和11月11日,北京大學第三醫院超聲診斷科梁曉龍課題組相繼在國際知名學術期刊ACS Nano上發表研究論文,報道在克服腫瘤乏氧提高化療和光動力治療療效方面的最新研究進展。

研究進展一:開發一種“抗乏氧氟碳矽質體納米粒”,用以實現氧氣和化療藥物阿黴素(DOX)在腫瘤區域的定點可控遞送

腫瘤復發轉移是導致癌癥死亡率居高不下的主要原因,腫瘤治療不僅需要能夠高效消除原位腫瘤,而且還應能有效抑制腫瘤復發和轉移。乏氧是實體瘤最普遍的特征之一,它與腫瘤對各種療法的抵抗性(包括化療、光動力治療等)密切相關。相對於化療,乏氧可能導致腫瘤的多藥耐藥(MDR),最終還可能進一步導致化療的失敗。在MDR的發生過程中,腫瘤乏氧首先會提高腫瘤細胞的乏氧誘導因子-1α(HIF-1α)的相對表達水平,從而提高多藥耐藥基因1(MDR1)的轉錄水平,最終增加P-糖蛋白(P-gp)的蛋白表達水平,而P-gp作為多種化療藥物的“外排泵”,可以將進入腫瘤細胞內的藥物泵回細胞外。因此,改善乏氧是增強化療療效的有效方法。盡管在臨床上高壓氧療法可直接增加全身血液中的氧氣濃度,但它缺少腫瘤特異性,並且存在高氧中毒的風險。此外,大部分已報道的氧氣遞送系統存在構建復雜、穩定性低、遞氧效率不理想的問題。為此,北京大學第三醫院超聲診斷科梁曉龍課題組與北京大學醫學同位素研究中心王凡教授課題組合作,開發瞭一種對高強度聚超聲(HIFU)響應的超穩定“抗乏氧氟碳矽質體納米粒”,用以實現氧氣和化療藥物阿黴素(DOX)在腫瘤區域的定點可控遞送。

該研究的特色主要體現在以下幾方面:(1)采用高強度聚焦超聲觸發氧氣從氟碳材料中釋放。以往的報道使用近紅外激光或普通超聲觸發氧氣的釋放,但是近紅外激光的組織穿透性有限,普通超聲沒有升溫效果,而腫瘤溫度的升高可以加速血流灌註量,以進一步改善腫瘤乏氧。也就是說,高強度聚焦超聲本身就具有一定程度上改善乏氧的能力。本研究證實,高強度聚焦超聲可以縮小腫瘤乏氧區域的面積,降低HIF-1α的相對表達水平。(2)采用高穩定的矽質體作為氟碳材料的遞送載體。以往報道中,與矽質體結構相似的脂質體氟碳遞送載體在穩定性方面缺少優勢。矽質體可以在氟碳材料表面形成一層有機矽氧烷網絡結構,顯著增加瞭結構穩定性和載藥穩定性,使藥物在體內的血液循環時間更長,腫瘤乏氧的改善程度更好,腫瘤生長的抑制效果更佳,並且藥物的副作用更小。(3)通過改善乏氧進一步抑制乏氧介導的腫瘤轉移。在以往的報道中,研究者借助各種各樣的材料來改善腫瘤的乏氧,其主要目的在於提高化療、放療、光動力治療等的療效。而乏氧還和腫瘤的轉移密切相關。本研究發現,通過攜氧氟碳納米矽質體聯合HIFU可顯著改善乏氧,降低轉化生長因子-β(TGF-β)的表達量,抑制腫瘤細胞的上皮—間質轉化,最終減少腫瘤轉移。綜上所述,與臨床上使用的遊離DOX和Doxil脂質體藥物相比,利用該遞送和控釋策略可使腫瘤對DOX的攝取量大大增加,從而顯著抑制腫瘤的生長和轉移,展現出較好的臨床應用前景。

該研究近期在國際知名學術期刊ACS Nano上在線發表,題為“高強度聚焦超聲響應的超穩定全氟化碳矽質體納米液滴用於減輕腫瘤多藥耐藥和上皮-間充質轉化”(High Intensity Focused UltrasoundResponsive and UltrastableCerasomalPerfluorocarbonNanodroplets for Alleviating Tumor Multidrug Resistance and Epithelial?Mesenchymal Transition)。北京大學第三醫院超聲診斷科聯合培養博士生馬曉途為該論文的第一作者,北京大學第三醫院超聲診斷科的梁曉龍副研究員和北京大學醫學同位素研究中心的王凡教授為該論文的共同通訊作者。

研究進展二:研制瞭新型“抗乏氧卟啉-氟碳納米粒”,有助於高效的實現光敏劑和氧氣的同步輸送

在光動力治療方面,相比於手術、化療和放療等傳統療法,光動力療法(Photodynamic Therapy,PDT)通過光敏劑將激光能量傳遞給氧分子產生活性氧從而殺死癌細胞,具有無創、無耐藥性、副作用小等優點,已成為臨床上癌癥治療的重要手段。然而,光敏劑在體內較低的輸送效率,以及PDT對於氧氣的高度依賴性使其對乏氧實體瘤的治療效果十分有限。此外,腫瘤自身固有的乏氧微環境還將激活乏氧誘導因子HIF-1α,導致與腫瘤存活、增殖、代謝、血管生成、耐藥等相關基因的上調,對癌癥的治療產生不利影響,並進一步引發腫瘤的復發轉移。因此,如何高效地實現光敏劑和氧氣的同步輸送,從而改善療效並抑制腫瘤復發轉移,仍然是PDT在臨床推廣應用中面臨的重要挑戰。為此,北京大學第三醫院超聲診斷科梁曉龍課題組與北京大學工學院戴志飛教授課題組合作,研制瞭新型“抗乏氧卟啉-氟碳納米粒”,很好地解決瞭上述問題。

該研究先以季戊四醇為骨架,設計合成瞭共價鍵連卟啉光敏劑的兩親性脂質分子PGL,並在該分子中引入瞭兩條脂肪碳鏈,該結構可使所組裝的納米粒子中光敏劑的自聚集顯著減少,從而顯著提高光敏劑的熒光和單線態氧產生效率。此外,該顆粒內部的卟啉和碳鏈的強疏水作用可進一步裝載攜氧液態全氟溴辛烷(PFOB),從而獲得卟啉和PFOB負載量分別高達38.5%和98.15%的卟啉氟碳納米粒([email protected]@PGL NPs)。該納米粒子有效改善瞭光敏劑和氧氣的腫瘤遞送效率,通過在實現PDT過程中進行氧氣自供應,避免瞭腫瘤乏氧的加劇。卟啉脂質分子和PFOB還可分別作為熒光和CT造影劑,實現納米粒子的監測和腫瘤定位,引導激光準確照射腫瘤組織,實施PDT。實驗結果表明,在HT-29結腸癌小鼠模型中,卟啉氟碳納米粒可有效攜載氧氣,並通過被動靶向作用高效富集於腫瘤組織中,在不需要外界刺激的情況下,有效地向乏氧腫瘤中補充氧氣,這一方面有助於PDT過程中單線態氧的產生,實現更徹底的PDT消除原位腫瘤;另一方面,也可有效緩解腫瘤的乏氧,降低HIF-1α和COX-2的表達,從而有效地抑制腫瘤肝轉移的發生。

該研究近期在國際知名學術期刊ACS Nano上在線發表,題為“卟啉氟碳納米粒抗腫瘤乏氧增效光動力治療並抑制結腸癌肝轉移”([email protected] for Tumor Hypoxia Relief to Enhance Photodynamic Therapy against Liver Metastasis of Colon Cancer)。北京大學第三醫院超聲診斷科的梁曉龍副研究員和北京大學工學院的陳敏博士為共同第一作者,北京大學工學院的戴志飛教授為通訊作者。

上述研究工作得到瞭科技部重點研發計劃納米科技專項、國傢自然科學基金、北京市青年拔尖人才項目、北京大學第三醫院人才項目的支持。


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