我國重癥肌無力發病率首次發佈及初始藥物選擇和維持期治療情況研究

             

    

         

我國重癥肌無力發病率


重癥肌無力(Myasthenia gravis,MG)是一種神經肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病,其特征是由突觸後膜上特異性自身抗體介導,主要包括:乙酰膽堿受體(AChR)抗體、肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MuSK)抗體和低密度脂蛋白受體相關蛋白4(LRP4)。重癥肌無力臨床主要表現為部分或全身骨骼肌無力,活動後癥狀加重,休息後癥狀減輕。據估計,全世界共有70萬人患有重癥肌無力,患病率中位數約為10/10萬。不同國傢和地區的重癥肌無力發病率不同,與人群的年齡、性別和種族有關(圖1)。然而,作為世界上人口最多的國傢,中國在此前並未進行過重癥肌無力全國范圍內的疾病調查。

圖1 重癥肌無力全球各個地區的發病率

(圖片來源:京津神經免疫中心)

2020年11月,我國重癥肌無力發病率首次發佈。國傢神經系統疾病臨床醫學中心報告瞭全國31個省、自治區和直轄市的重癥肌無力發病率,填補瞭全球重癥肌無力流行病學地圖中中國數據的空白。該文章在The Lancet子刊——The Lancet Regional Health-Western Pacific在線發表(原文鏈接:https://www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(20)30063-8/fulltext) (圖2)。

圖2 我國31個省、自治區和直轄市重癥肌無力的發病率

該項目是在國傢神經系統疾病臨床醫學研究中心,北京天壇醫院的支持下完成的,論文作者包括:陳京山、田德財、張超、李子孝、翟屹、修鈺雯、谷鴻秋、李昊、王擁軍、施福東。該研究是以國傢衛生健康委員會醫院質量監測系統(Hospital Quality Monitoring System, HQMS)數據庫為基礎進行全國人群登記研究。該系統覆蓋全國1665傢收治重癥肌無力的三級公立醫院。2016年初至2018年末,全國共有59243名重癥肌無力患者94638人次住院,其中30503人為新發重癥肌無力患者。經年齡、性別調整後,我國重癥肌無力發病率約為0.68/10萬,70~74歲年齡組人群發病率最高(1.89/10萬)。女性發病率為0.76/10萬,高於男性的0.60/10萬。重癥肌無力患者住院時長中位數為8天,住院費用中位數為6859元,醫保覆蓋率為67.4%。住院死亡率為14.69‰,主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。此外,文章還指出瞭該研究的不足之處,由於部分眼肌型重癥肌無力患者未住院而未被納入統計分析,所以可能低估瞭我國重癥肌無力的準確發病率。

我國重癥肌無力維持期治療經驗


臨床上重癥肌無力分為眼肌型和全身型。全身型重癥肌無力通常需要應用糖皮質激素、口服免疫抑制劑、靜脈輸註單克隆抗體或丙球球蛋白等免疫幹預手段預防復發。但由於重癥肌無力臨床表現和治療的異質性很大,目前缺乏高級別的循證醫學證據表明哪些藥物可以作為全身型重癥肌無力的一線療法。盡管臨床上通常選擇糖皮質激素和硫唑嘌呤作為最常用的治療方案,但仍有較多患者療效欠佳。

圖3 全身型重癥肌無力患者的回顧性多中心隨訪研究中心和主要研究者(圖片來源:京津神經免疫中心)

 

為此,全國七傢神經免疫中心對多種治療方案預防肌無力復發的療效性和安全性進行瞭系統性評價研究(圖2)。這項多中心回顧性研究隨訪瞭1064例全身型重癥肌無力患者,這些患者在觀察起始時已經達到瞭最小臨床表現狀態(MMS),並接受穩定劑量的免疫調節治療(包括激素或/和口服免疫抑制劑、利妥昔單抗等)。主要觀察指標是在應用不同治療方案的隨訪期間,無肌無力復發的患者比例和不同治療方案的停藥率。

這些真實世界回顧性研究近日在CNS Neuroscience & Therapeutics在線發表,結果提示,單藥治療方案中,低劑量利妥昔單抗較糖皮質激素、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司,可顯著降低肌無力復發的風險。聯合用藥方案中,小劑量糖皮質激素聯合他克莫司較激素聯合硫唑嘌呤、激素聯合嗎替麥考酚酯更能降低肌無力復發的風險。小劑量激素預防肌無力復發風險的效果最低(圖4)。

圖4 不同治療方案預防全身型MG患者疾病復發或加重的療效比較。

A. 單藥治療方案之間的比較;B. 低劑量激素或和口服免疫抑制劑之間的比較。

 

此外,不同治療方案由於療效和副作用等的差異會造成患者在用藥過程中停藥或換藥。該研究發現,較多使用低劑量利妥昔單抗方案的患者在隨訪後期達到藥理學緩解而停用。采取激素節省策略的小劑量激素聯合免疫抑制劑的治療方案,整體上要比單用免疫抑制劑的藥物維持率高。小劑量激素聯合他克莫司的藥物維持率最高,其次是小劑量激素聯合硫唑嘌呤。而患者對嗎替麥考酚酯的耐受性最低(圖5)。

圖5 不同治療方案的藥物停藥率比較。

A. 單藥治療方案之間的比較;B. 低劑量激素或和口服免疫抑制劑之間的比較。

 

這項真實世界的回顧性研究提示,利妥昔單抗和小劑量激素聯合他克莫司治療全身型重癥肌無力具有較好的預防疾病復發的療效和較好的藥物維持率,較其他免疫抑制治療方案,可能更適合中國的患者。國際著名神經免疫專傢Nils Erik Gilhus教授提出,在重癥肌無力領域進行隨機對照研究面臨諸多挑戰。比如,雖然重癥肌無力是罕見性疾病,但多數患者對現有治療反應較好,受到藥企的關註有限;重癥肌無力分為多種亞型,病因和治療反應存在差異。而來自中國的多中心研究數據納入瞭非常多的重癥肌無力患者,且觀察時間較長,為重癥肌無力的治療增加瞭新的重要的依據。

我國重癥肌無力發病率的首次發佈,有助於人們瞭解重癥肌無力在我國的流行特征和疾病負擔;從臨床實際(真實世界環境)中產生的證據,不僅能直接應用於臨床實踐,而且向全世界關註重癥肌無力的醫生和患者傳遞瞭中國的治療經驗,為我國開展新的更有價值的臨床試驗奠定瞭實踐基礎。

引文鏈接:

1. Chen J, Tian DC, Zhang C, Li Z, Zhai Y, Xiu Y, Gu H, Li H, Wang Y,Shi FD. Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis inChina: A nationwide population-based study. Lancet Reg Health-West Pac. 2020(5). doi: 10.1016/j.lanwpc.2020.100063.

www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(20)30063-8/fulltext

2. Zhang C, Bu B, Yang H, Wang L, Liu W, DuanRS, Zhang M, Zeng P, Du C, Yang L, Shi FD. Immunotherapy choice and maintenancefor generalized myasthenia gravis in China. CNS Neurosci Ther. 2020 Oct 26.

doi: 10.1111/cns.13468. Online ahead of print.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cns.13468

3. Gilhus NE.Immunoactive treatment formyasthenia gravis; a Chinese experience. CNS Neurosci Ther. 2020 Oct 26. doi:10.1111/cns.13466. Online ahead of print. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cns.13466