盤點:肝臟惡性腫瘤的現代療法(下)| 臨床必備

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盤點:肝臟惡性腫瘤的現代療法(上)| 臨床必備

本文繼續總結目前可用於治療肝臟惡性腫瘤的方法,重點是手術和消融治療,以及它們如何與其他療法(如現代抗癌藥物或放療)保持一致。此外,本文對未來肝臟惡性腫瘤的治療前景進行瞭探討,包括基於分子腫瘤亞型的個性化方法、對靶向藥物的反應、新型生物標志物以及適用於特定腫瘤的精準手術。

肝移植

由於完全手術切除仍然是肝臟惡性腫瘤的最佳治療方法,自20世紀80年代初以來,全肝切除術後行肝移植已成為肝移植的首要指征之一。但腫瘤復發仍在阻礙著許多惡性腫瘤患者接受肝移植。

因此,關於腫瘤特征的嚴格選擇標準——無肝外轉移、隨時避免腫瘤操作和盡量減少免疫抑制——是肝移植腫瘤學這一新領域取得成功的關鍵因素。表1總結瞭適合肝移植的最常見惡性腫瘤的標準和綜合方法。

表1  肝臟惡性腫瘤肝移植的選擇標準和預後

註:除神經內分泌腫瘤外,適用於所有無肝外疾病的腫瘤適應癥。αFP,甲胎蛋白;TACE,經動脈化療栓塞;SIRT,選擇性內部放射治療;5-FU,5-氟尿嘧啶;IRE,不可逆電穿孔;CEA,癌胚抗原;UCSF,加州大學舊金山分校。

放射治療

立體定向放射治療

立體定向放射治療(SBRT)可在門診無創進行,需要治療1~10次。幾項治療結直腸癌肝轉移(CRLM)的前瞻性I/II期和II期研究顯示出令人鼓舞的結果,但SBRT尚未經過隨機III期試驗的評估。

大多數接受SBRT的患者不適合肝臟手術或其腫瘤在技術上不可切除。一項納入18項研究和656例接受SBRT治療的CRLM患者的系統評價顯示,患者的總體1年局部腫瘤控制率(定義為無局部轉移進展)約為67%,強調足夠高的輻射劑量(至少100 Gy的生物有效劑量)是實現局部腫瘤控制超過80%~90%的先決條件。

2019年,SBRT被納入治療肝細胞癌(HCC)的國際指南中,並作為局部失敗風險較高的腫瘤(如靠近大血管和膽道結構的腫瘤)局部消融方式的替代方案。對於肝功能良好的肝硬化患者,SBRT的1年局部腫瘤控制率約為90%,毒性發生率較低。血管腫瘤血栓形成的患者結局較差,盡管SBRT可能在該高風險人群中仍然有用。據報告,晚期HCC患者也是SBRT的候選適應人群。與索拉非尼單藥全身治療相比,SBRT單藥或聯合TACE可改善患者的總生存期。此外,SBRT已成功用作等待肝移植的HCC患者的橋接治療,其總生存期與TACE或射頻消融相似。

SBRT治療膽道癌的療效評估是基於肝內和肝外疾病的混合隊列研究,並且主要基於回顧性研究,其中SBRT用於患有局部疾病並以姑息治療為目的的患者。一項系統評價顯示,SBRT的1年局部控制率為83%,2年總生存率為36%。因此,在一線化療後,局部膽道癌患者可以考慮SBRT。

選擇性內部放射治療

對於CRLM患者,選擇性內部放射治療(SIRT)後很少達到完全緩解,但許多患者表現出病情穩定。與較低的治療前腫瘤體積相比,較高的治療前腫瘤體積(最大的兩個肝臟病變的CT尺寸總和≥10 cm)已被證明是SIRT後總生存期較差的獨立預測因素。

SIRT在神經內分泌腫瘤肝轉移的治療中起著越來越重要的作用。一項納入244例患者的多中心研究顯示,大多數患者達到病情穩定(完全緩解2%,部分緩解14%,病情穩定75%,疾病進展9%),1級和3級腫瘤的總生存期分別為3.7年和0.7年。但目前仍缺乏前瞻性數據。

化療和個體化療法

可切除腫瘤的圍手術期治療

對於可切除的肝臟腫瘤,圍手術期全身治療的主要目的是針對隱匿性微轉移疾病,以降低肝內和肝外腫瘤復發的風險。2016年歐洲腫瘤內科學會關於轉移性結直腸癌(mCRC)患者管理指南建議,根據技術和腫瘤學標準(包括轉移灶數量、無病間隔和肝外疾病的存在)進行預後分層。在可行的情況下,對於具有良好預後特征的患者,首選肝轉移瘤的前期切除術。在進行前期手術後,應向既往未接受過輔助治療的患者提供輔助化療。可切除CRLM和預後不良特征的患者,包括同時發生肝轉移、轉移灶數量較多或直徑較大以及疑似或有肝外疾病的證據,應考慮進行圍手術期化療。

本文作者提倡圍手術期化療的個體化。作者認為,對於具有可切除疾病和高風險特征的患者,包括雙葉肝內疾病、肝外疾病、不利分子特征和輔助化療後早期腫瘤進展,應提供更積極的圍手術期治療方案,包括單克隆抗體,以避免全身性治療不足。

不可切除腫瘤的轉換治療

越來越多的最初不可切除的CRLM患者亞組的腫瘤可以通過全身治療轉化為可切除性。此外,回顧性分析指出,與未切除的患者相比,接受二次切除的CRLM患者的總生存期增加。轉換治療應根據患者標準、腫瘤的分子特征和治療目標進行個體化治療。

局部轉換治療

在全身化療的基礎上聯合肝動脈持續灌註氟尿苷對特定的不可切除的CRLM和ICC病例具有良好的腫瘤控制作用。此外,不可切除的肝內膽管癌(ICC)和HCC可以通過SIRT降低分期,但由於缺乏隨機對照試驗的數據,不能將此視為標準治療。

創新的預後評分和新興生物學標志物

CRLM的新型、更復雜的生物標志物正在出現。例如,多基因分類器被證明可以預測CRLM切除後的復發風險和總生存期。另一項研究未能確定CRC共識分子亞型與CRLM切除後患者預後之間的相關性,並繼續提出瞭一種新的基於基因表達的生物標志物,提示“可治愈的寡轉移性狀態”,有待進一步的前瞻性驗證。

關於原發性肝臟腫瘤和轉移灶中腫瘤免疫微環境的研究正在興起,這些研究提示使用免疫細胞浸潤作為反應和復發預測的生物標志物。最後,在血漿遊離DNA中檢測腫瘤來源的DNA片段似乎可高度預測CRLM切除術後的早期疾病復發,並可能在未來指導個性化圍手術期治療。

總結

  • 對於無法切除肝腫瘤的患者,肝移植和移植腫瘤學正在發展為挽救生命的治療選擇。

  • SBRT是一種非侵入性治療方式,可在具有挑戰性的情況下實現局部腫瘤控制,例如當腫瘤大小>3 cm且位置靠近大血管和膽道系統時。

  • 全身治療用於將不可切除的腫瘤轉化為可切除的腫瘤,靶向微轉移性疾病,並為分期手術提供疾病控制。

文獻索引:Petrowsky H, Fritsch R, Guckenberger M, et al. Modern therapeutic approaches for the treatment of malignant liver tumours. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Jul 17. Doi: 10.1038/s41575-020-0314-8.