主任提問:抗心律失常藥物分幾類?答 4 類你就錯瞭!

抗心律失常藥物(ADD)種類繁多,且不同藥物的作用機制各不相同。臨床常按藥物對心肌細胞動作電位的影響及其與心律失常相關的作用機制,把抗心律失常藥物分為 4 大類:

圖片來源:內科學第八版
這個分類方法簡單實用,至今仍處於最核心的地位。但也正因為其分類過於簡單,使得一些新型抗心律失常藥物未能包括在內,無法滿足當前心律失常診療的需求。
因此,2018 年雷明等學者在傳統分類方法基礎上結合最新的藥物研究進展,提出一種現代 AAD 分類方法,將 AAD 分成 8 大類 21 個亞類。

該分類方法總結瞭抗心律失常藥物 100 多年,特別是近 50 年來的新進展,在保留瞭傳統分類簡便易行的特征的同時,彌補瞭傳統分類的不足:
① 新分類包括瞭幾乎目前所知的所有抗心律失常藥物及可能的作用靶點;② 囊括瞭臨床已在應用的快速或慢性心律失常的治療藥物,並且涵蓋瞭已經研制成功及尚在研制中的藥物,有利於臨床醫生的精準應用;③ 闡明瞭藥物的多靶點作用;④ 闡明瞭藥物的致心律失常作用。

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HCN通道阻滯劑

超極化激活的環核苷酸門控的陽離子通道(HCN)傢族是組成竇房結 If 通道的亞單位,分佈在神經系統、心臟及其他組織器官(如小腸間質細胞、腸神經等)。

HCN 通道阻滯劑通過與 HCN 通道特異性結合而抑制其活性,進一步抑制 If 電流(起搏電流/凈內向電流),從而降低竇房結細胞自律性。

至今已研發的 If 通道抑制劑中,隻有伊伐佈雷定經研究後已應用於臨床,是心臟竇房結 If 通道的高度選擇性和特異性抑制劑,其藥理作用特征如下:

① 劑量依賴性抑制竇房結 If 通道,使 If 電流減緩和竇房結 P 細胞 4 相自動除極化速率減慢,導致竇性心律變慢。

• 當劑量 < 20 mg/次,2 次/d 時,劑量越大,竇性心律降低的幅度越大;

• 當劑量 ≥ 20 mg/次,2 次/d 時,由於大部分 If 通道被抑制,竇性心律減慢進入平臺期,發生嚴重竇性心動過緩(< 40 次/min)的風險較低,其中 HCN4 通道具有減弱竇房結對迷走神經反應的功能,對穩定竇房結的自律性亦有重要作用。

② 對心臟內傳導、心肌收縮力、心室復極時程(QTC 間期)和血壓無明顯影響,顯著優於能減慢竇性心律的常用藥物 β 受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑,且無 β 受體阻滯劑誘發支氣管痙攣和糖耐量降低等不良反應。
③ 清除半衰期為 11 小時,需 2 次/d 服藥。隨餐服用,可使該藥血漿濃度增加 20%~30%。
④ 對老年人和輕度肝、腎功能降低患者無需調整藥物劑量。

1

Na+通道阻滯劑

Na+ 通道阻滯劑主要作用靶點為鈉離子通道,共包含 4 個亞類:

Ia 類藥物可抑制內向型鈉離子電流(INa)及動作電位的產生,可延長動作電位時程(APD)。主要代表藥:奎尼丁和丙吡胺,臨床上常用於治療室上性心動過速與陣發性心房顫動。
Ib 類藥物同樣抑制 INa 及動作電位的產生,但會縮短 APD。主要代表藥:美西律和利多卡因,臨床上常用於治療室性心律失常。

Ic 類藥物可抑制 INa 及動作電位的產生,減慢心房、心室及房室旁路動作電位的傳導,心率過快時延長 APD。

主要代表藥:普羅帕酮和氟卡尼,臨床上多用於兒茶酚胺敏感性多形性室速與室上性心動過速的治療。
(新增)Id 類藥物可抑制晚鈉電流,縮短 APD 和 QT 間期,減輕細胞內鈣超載,從而發揮抗心律失常作用。主要代表藥物為雷諾嗪,臨床上常用於治療穩定型心絞痛和室性心動過速。

2

自主神經激動劑和抑制劑:G蛋白偶聯的受體

自主神經抑制劑或激動劑主要通過與心肌細胞膜上 G 蛋白偶聯的受體結合,影響鈉離子通道、鉀離子通道、鈣離子通道等多個離子通道,從而對心肌自律性、興奮性、傳導性及收縮性產生相應作用。
新分類對 II 類擴充幅度最大,保留瞭傳統分類中 IIa 類,新增瞭 IIb、IIc、IId 和 IIe。
IIa 類藥物主要為非選擇性 β 受體及選擇性 β1受體抑制劑,可抑制 If 和 L-型鈣通道電流,從而抑制竇房結細胞自律性、減慢房室結傳導及延長不應期,同時抑制肌漿網 Ca2+ 釋放及觸發活動。
主要代表有普萘洛爾、卡維地洛等非選擇性 β 受體抑制劑藥物及比索洛爾、艾司洛爾、美托洛爾等選擇性 β1受體抑制劑藥物,臨床上多用於竇性心動過速和室上性心動過速的治療。
(新增)IIb 類藥物主要為非選擇性 β 受體激動劑,與 β 受體抑制劑的作用機制相反,其可以促進 Ca2+ 內流、釋放及早期後除極誘發的觸發活動,加速房室結的傳導,提高心室逸搏頻率。
代表藥物為異丙腎上腺素。臨床上常用於完全性房室傳導阻滯患者在植入起搏器前增加室性逸搏頻率;
同時異丙腎上腺素在一定程度上抑制心動過緩依賴的早期後除極,有助於抑制心動過緩相關、藥物誘發的以及部分先天性長 QT 綜合征相關的尖端扭轉型室速。
(新增)IIc 類藥物主要為 M2 受體抑制劑,主要作用靶點為竇房結、心房和房室結,可縮短 RR 間期與 PR 間期。
代表為東莨菪堿與阿托品等藥物,臨床上主要用於輕中度竇性心動過緩的治療。
(新增)IId 類藥物主要為 M2 受體激動劑,作用靶點同樣為竇房結、心房以及房室結,可延長 RR 間期與 PR 間期,並可縮短 APD。

主要代表為地高辛與卡巴膽堿等藥物,臨床上主要用於竇性心動過速和室上性心動過速的治療。
(新增)IIe 類藥物主要為腺苷 A1 受體激動劑,作用靶點位於竇房結、心房和房室結上的腺苷 A1 受體,可減少 If 和 L-型鈣通道電流,縮短 APD,減慢房室結傳導。
該類藥物主要代表為腺苷,臨床上常用於快速終止室上性心動過速。

3

K+通道阻滯劑與開放劑

主要作用靶點為鉀離子通道,心肌細胞鉀通道是發現亞型最多、作用最復雜的一類通道,具有重要的生理意義,與心律失常的發生、發展密切相關。

IIIa 電壓門控鉀通道
① 非選擇性 K+ 通道阻滯劑:可阻滯多種 K+ 通道,延長動作電位恢復時間,延長不應期與 QT,減少復極儲備。

該類藥物主要為決奈達隆、胺碘酮和氨巴利特。臨床上常用於心房顫動等快速性心律失常的治療。

② 快速整流鉀通道(IKr)阻滯劑:作用於心房、浦肯野纖維及心室,可延長有效不應期及 APD。
主要代表為索他洛爾及多非利特、伊佈利特,臨床上常用於房性心律失常等治療。
③ 緩慢整流鉀通道(IKs)阻滯劑:作用方式與 IKr 阻滯劑相同,未上市。
④ 超速整流鉀通道(IKur)阻滯劑:主要作用於心房,可延長 APD 以及有效不應期,減少復極儲備。
代表藥為維納卡蘭,臨床上常用於轉復房顫。
⑤ 瞬時外向鉀通道(Ito1)阻滯劑:作用於心房、浦肯野纖維及心室,可延長有效不應期及 APD。
該類藥物代表為替地沙米,常用於轉復房顫。
IIIb 代謝依賴的 K+ 通道開放劑
縮短除竇房結以外的心肌組織動作電位恢復時間、不應期以及 QT 間期。該類藥物代表為尼可地爾和吡那地爾,臨床上常用於穩定型心絞痛的治療,可以明顯縮短 QT 間期及 T 波峰-末間期發揮抗心律失常作用。
IIIc 遞質依賴的 K+ 通道阻滯劑
該類藥物作用於竇房結、心房及房室結,可延長 APD 與有效不應期。該類藥物目前正在申請上市,主要用於治療房顫。

4

鈣離子調節劑

主要作用靶點為鈣離子通道,共包含 5 個亞類:
Ⅳa 膜表面 Ca2+ 通道阻滯劑
① 非選擇性膜表面 Ca2+ 通道阻滯劑
該類藥物可阻滯 Ca2+ 通道電流,抑制竇房結細胞自律性及房室結傳導,延長有效不應期及 PR 間期,減少復極儲備。
該類藥物代表為芐普地爾,臨床上常用於治療室上性心動過速。
② Cav1.2 和 Cav1.3 通道介導的 L-型鈣通道阻滯劑
該類藥物作用方式與非選擇性膜表面 Ca2+ 通道阻滯劑類似。
主要代表為維拉帕米和地爾硫卓,常用於無結構性心臟病的室性及室上性心動過速的治療。
③ Cav3.1 通道介導的 T-型鈣通道阻滯劑
該類藥物可抑制竇房結細胞起搏頻率,延長希氏束 4 期復極時間,目前尚無臨床可用藥物。
Ⅳb 細胞內 Ca2+ 通道阻滯劑
① 肌漿網 RyR2 Ca2+ 通道阻滯劑
可抑制肌漿網 Ca2+ 釋放,主要代表為普羅帕酮和氟卡尼,臨床上主要用於兒茶酚胺敏感性多形性室速的治療。
② IP3R Ca2+ 通道阻滯劑

可抑制心房細胞肌漿網 Ca2+ 釋放,目前尚無臨床可用藥物。

Ⅳc 肌漿網 Ca2+ ATP 酶激動劑

可提高 Ca2+ ATP 酶的活性與肌漿網中 Ca2+ 濃度,目前尚無臨床可用藥物。

Ⅳd 膜表面離子交換抑制劑
可減少 Na+-Ca2+ 交換,目前尚無臨床可用藥。
Ⅳe 磷酸激酶和磷酸化酶抑制劑
可改變胞質內 Ca2+ 處理蛋白磷酸化水平進而調節細胞內 Ca2+ 信號,目前尚無臨床可用藥物。

5

機械敏感通道阻滯劑

心肌的機械敏感通道主要是指瞬時受體電位 C 亞族通道(TRPC),其為選擇性陽離子通道,主要滲透 Ca2+。在心房肌、心室肌成纖維細胞中均有表達。
TRPC 通過調控 Ca2+ 的內流與釋放,激活多種 Ca2+ 依賴的蛋白激酶,使細胞外信號調節激酶磷酸化,進一步導致心肌纖維化,誘發心律失常甚至造成心力衰竭。
因此,阻斷此信號傳導過程可發揮逆轉心肌重塑的作用及潛在的抗心律失常作用。目前,該類藥物如氨茴酸等尚處於研發中。

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縫隙連接通道阻滯劑

縫隙連接是一種特殊的細胞結構,其在兩個相鄰細胞間的縫隙(2~4 mm)中形成一個橋梁,構成一個通道。
縫隙連接是細胞間無機鹽離子、水溶性小分子、代謝物直接而快速交流的高速公路和綠色通道,並提供胞間電和化學的交流。

代表藥甘珀酸尚處於研發之中,可能的抗心律失常機制為減慢心房、房室結、房室旁路及心室的傳導。

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上遊靶向調節劑

主要包括 ACEI、ARB、他汀類等藥物。這些藥物已經廣泛應用於高血壓、冠心病及心力衰竭的治療,且有大量的循證醫學證據。

心肌纖維化多伴隨心肌離子通道表達及功能的異常,即由結構重構引起電重構,進一步誘發瘢痕相關室速、心房顫動等心律失常。Ⅶ 類抗心律失常藥物可通過改善心房或心室的結構重構與電重構,發揮潛在抗心律失常作用。

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